利多卡因?qū)ν秒x體氣管平滑肌張力的影響

胡秀才 劉興敏 安裕文 李星宇 (滄州市中心醫(yī)院麻醉科，河北 滄州 06200)

靜脈注射利多卡因是臨床上防治圍術(shù)期支氣管痙攣的常用方法，但在使用過程中通常沒有考慮氣道的基礎(chǔ)狀況;對于圍術(shù)期發(fā)生的支氣管痙攣，也未區(qū)分是機(jī)械刺激原因，還是支氣管哮喘發(fā)作，一律使用利多卡因治療。對無支氣管哮喘或無氣道高反應(yīng)性的患者，利多卡因防治圍術(shù)期反射性支氣管痙攣可取得良好的效果。然而，對支氣管哮喘或有氣道高反應(yīng)性傾向的患者，使用利多卡因有兩種結(jié)果截然相反的報道，Groeben等〔1〕認(rèn)為利多卡因?qū)ο∪耍沙蕜┝恳蕾囆詼p弱氣道平滑肌的張力;而Hirota等〔2〕的研究則認(rèn)為利多卡因呈劑量依賴性引起氣道平滑肌張力升高，加重組胺和血清素誘發(fā)的支氣管痙攣，同時伴有血漿兒茶酚胺濃度下降。本課題擬觀察不同濃度利多卡因?qū)ν秒x體氣管平滑肌張力的影響，為臨床防治圍術(shù)期氣道平滑肌張力升高提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 材料 新西蘭成年大白兔35只(貴陽醫(yī)學(xué)院實驗動物中心提供)，體重2.3～3.4 kg，雌雄不拘。利多卡因由西南藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號:07060003;磷酸組胺由上海求德生物化工有限公司生產(chǎn)，批號:20070907;氯化乙酰膽堿(Ach)由國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司生產(chǎn)，批號:20070116。Krebs-Henseleit(K-H)液，內(nèi)含 NaCl 119 mmol/L、葡萄糖 11.7 mmol/L、KCl 4.7 mmol/L、CaCl22.5 mmol/L、MgSO41.2 mmol/L、KH2PO41.2 mmol/L、NaHCO325 mmol/L，(使用前用雙蒸水臨時配制)。JZ-100型肌張力換能器(新航機(jī)電設(shè)備有限公司生產(chǎn))。SC-15數(shù)控超級恒溫槽(上海奧爾科特生物科技有限公司生產(chǎn))，采用ALC-MPA2000多道生物信號分析系統(tǒng)(上海奧爾科特生物科技有限公司生產(chǎn))在電腦上自動記錄肌張力換能器產(chǎn)生的肌張力信號變化。混合氣體(95%O2+5%CO2)一罐。

1.2 方法

1.2.1 兔離體氣管平滑肌條的制作 參照文獻(xiàn)〔3〕將36只新西蘭大白兔用氣栓法處死，在5 min內(nèi)迅速取出氣管，立即在加冰的K-H液中輕柔分離干凈氣管周圍的疏松結(jié)締組織，取氣管中下段，在其前方縱行切斷軟骨環(huán)，剪成約10～15 mm×5～8 mm條塊。在恒溫槽外層注入水，接通電源加熱30 min，設(shè)定雙層恒溫浴槽的溫度為37℃，同時向K-H液內(nèi)通入95%O2+5%CO2的混合氣體，流量為0.1 L/min。將肌張力換能器與電腦的MPA2000生物機(jī)能系統(tǒng)連接，以1 g砝碼定標(biāo)，然后打開MPA2000M生物機(jī)能試驗系統(tǒng)檢驗張力測量的精度。

1.2.2 分組 分次制作36條氣管平滑肌，隨機(jī)分成6組，每組6條。C組(對照組)，不含任何藥物，僅在實驗時加入與實驗組同容積的K-H液;L組:加入利多卡因，使其濃度達(dá)到3×10－5mol/L，Ach組:加入 Ach 10－4mol/L;A+L 組:先加入 Ach 10－4mol/L，等肌張力平衡后加入3×10－5mol/L利多卡因;H組:加入組胺使?jié)舛葹?0 mg/L;H+L組:先加入組胺10 mg/L，平衡后加入利多卡因3×10－5mol/L。平滑肌條下端固定在平滑肌固定架上，放入恒溫浴槽，內(nèi)含20 ml溫度為37℃、pH為7.35的K-H溶液，并持續(xù)向K-H溶液通入含95%O2+5%CO2的混合氣體。上端接換能器并予1 g初長張力平衡60 min，K-H液每20 min更換一次，記錄平衡時或加組胺、Ach平衡后的張力值作為初始值，記錄初始值及1、5、10、15、20 min六個時間點的張力值，分別用 T0、T1、T5、T10、T15、T20表示各個時點的兔離體氣管平滑肌張力，每次實驗結(jié)束時用K-H液連續(xù)沖洗三次，以氯化鉀驗證其活性，無活性者放棄。觀察3×10－5mol/L濃度的利多卡因?qū)o息狀態(tài)下和經(jīng)Ach、磷酸組胺處理后對兔離體氣管平滑肌張力的影響。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS11.5統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，數(shù)據(jù)資料以±s表示，組間比較采用完全隨機(jī)設(shè)計的方差分析，組內(nèi)比較采用重復(fù)測量的方差分析，兩參數(shù)的比較用q檢驗。

2 結(jié)果

2.1 組內(nèi)各時點氣管平滑肌張力比較 C組、L組、H+L組組內(nèi)各時點兔離體氣管平滑肌張力變化不大，無統(tǒng)計學(xué)差異(P ＞0.05)。Ach 組 T5、T10、T15、T20與 T0時點兔離體氣管平滑肌張力相比明顯升高，有顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.01)，T1與T0相比張力升高，有顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)，T10與 T15、T15與T20相比張力變化不大，無顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。A+L組:T1與T0相比變化不大，無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)，T5、T10、T15、T20與T0相比張力明顯下降(P＜0.01)。H組:T1與 T0相比變化不大，無顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P ＞0.05);T5、T10、T15、T20與T0相比張力升高(P＜0.05)。見表1。

2.2 組間各時點氣管平滑肌張力比較 T0時點:A+L組與C組、L組相比張力明顯升高，有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.01)，H+L組與C組、L組相比張力升高，有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)。T5、T10、T15、T20時點，Ach組與 C 組、L組相比張力明顯升高，有統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.01);A+L與Ach相比張力明顯下降(P＜0.05);H組與C組相比張力升高，有顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P＜0.05)。在各時點H組與H+L組相比張力變化不大，無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05);在各時點，L組與C組相比張力變化不大，無明顯統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。見表1。

表1 各組兔離體氣管平滑肌在0、1、5、10、15、20 min時點的張力值(mg,±s)

表1 各組兔離體氣管平滑肌在0、1、5、10、15、20 min時點的張力值(mg,±s)

與C組同一時點比較:1)P＜0.05;2)P＜0.01;與Ach組同一時點比較:3)P＜0.01

組別 T0 T1 T5 T10 T15 T20 C組 1 000±0 998±92 1 031±102 987±97 989±115 1 038±114 L組 1 000±0 979±91 986±95 983±98 941±139 981±118 Ach組 1 000±0 1 639±159 2 733±3842) 2 697±2932) 2 575±3032) 2 411±2962)A+L組 2 270±268 2 248±362 1 442±1573) 1 396±1643) 1 383±1683) 1 318±2063)H組 1 000±0 1 020±166 1 640±2301) 1 637±1731) 1 431±1391) 1 442±1271)H+L組 1 329±121 1 291±105 1 435±164 1 450±182 1 359±981 380±144

3 討論

利多卡因是酰胺類中效局麻藥，也被作為Ib類抗心律失常藥廣泛用于治療室性心率失常。利多卡因?qū)獾榔交埩Φ挠绊懪c其濃度有關(guān)，也與氣道的基礎(chǔ)狀態(tài)有關(guān)，正常氣道和高反應(yīng)性氣道對各種刺激的反應(yīng)不同，使用利多卡因后反應(yīng)不同〔4〕。本實驗發(fā)現(xiàn)3×10－5mol/L的利多卡因?qū)ν秒x體氣管平滑肌的張力無明顯影響。對Ach誘發(fā)的IRTSM張力升高有明顯的抑制作用。Kai等〔5〕報道大于10－4Mol/L的利多卡因能夠通過減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+內(nèi)流和減少細(xì)胞內(nèi)Ca2+釋放降低氣道平滑肌張力，但臨床即使10 mg/kg的用量也達(dá)不到這種濃度。因此，使用的利多卡因濃度相當(dāng)于臨床常用濃度。靜脈注射2 mg/kg利多卡因，血漿利多卡因濃度可以達(dá)到(3.3±2) μg/ml〔6〕;血漿濃度達(dá) 10 μg/ml時可抑制神經(jīng)傳導(dǎo);血漿濃度達(dá)20～200 μg/ml時利多卡因可直接抑制氣管平滑肌細(xì)胞的收縮〔2〕。本實驗選擇了較低劑量，與10－3～10－4mol/L的實驗劑量相比可能更有意義。

反射性支氣管痙攣是通過氣道平滑肌張力及腺體分泌的優(yōu)勢通路——副交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮后釋放遞質(zhì)，刺激膽堿能神經(jīng)引起的。吸入Ach通過神經(jīng)傳導(dǎo)通路刺激副交感神經(jīng)的M受體，最終影響到氣道平滑肌的收縮〔3〕。本實驗證實了10－4mol/L濃度的Ach對氣道平滑肌的收縮作用。本實驗選用兔離體氣管平滑肌作為研究對象，避免了神經(jīng)內(nèi)分泌等因素的影響，發(fā)現(xiàn)3×10－5mol/L利多卡因抑制由Ach誘發(fā)的兔離體氣管平滑肌痙攣，可能是通過抑制Ach誘發(fā)的細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，抑制Ach引起的肌絲對鈣離子敏感性的增加而發(fā)揮作用;利多卡因還可抑制肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣離子的釋放〔5〕。

支氣管哮喘的重要病理特征是氣道高反應(yīng)性。氣道高反應(yīng)性病人由于氣道存在炎癥，炎性介質(zhì)刺激神經(jīng)末梢可引起反射性膽堿性支氣管收縮。這些炎癥介質(zhì)包括組胺、緩激肽、前列腺素(PG)〔3〕。由于組胺是支氣管哮喘發(fā)病過程中的一個重要環(huán)節(jié)，使用組胺可以部分地說明諸如哮喘和過敏性休克等過敏反應(yīng)的病理過程〔7〕。組胺通過受體(H1R)和磷酸肌醇的水解作用引起呼吸道和胃腸道平滑肌的收縮〔8〕;本實驗也發(fā)現(xiàn)3×10－5mol/L利多卡因?qū)α姿峤M胺引起的支氣管痙攣沒有影響。相似的研究結(jié)果也見于Chang等〔9，10〕的報道，該研究認(rèn)為利多卡因能劑量依賴性地引起哮喘患者氣道張力升高，該研究發(fā)現(xiàn)在組胺和Ach組，利多卡因能部分地拮抗Ach誘發(fā)的狗支氣管痙攣，而加重組胺誘發(fā)的支氣管痙攣，值得注意的是該實驗觀察了血漿兒茶酚胺濃度，發(fā)現(xiàn)組胺組狗的血漿兒茶酚胺濃度明顯下降，但未見類似人體實驗的報道。本實驗發(fā)現(xiàn)3×10－5mol/L利多卡因?qū)M胺誘發(fā)的兔離體氣管平滑肌張力升高沒有抑制作用，但也沒有增強(qiáng)作用。這些結(jié)果提示在支氣管哮喘和過敏性休克病人使用利多卡因時需慎重，因為支氣管哮喘病人需要較高的血漿兒茶酚胺水平以刺激腎上腺素受體，產(chǎn)生支氣管舒張作用。

綜上所述，3×10－5mol/L利多卡因?qū)ν秒x體氣管平滑肌張力無明顯影響，對Ach誘發(fā)的兔離體氣管平滑肌痙攣有松弛作用。提示對于氣管插管、氣道吸引等機(jī)械刺激引起的正常反應(yīng)性氣道的張力升高，利多卡因的治療和預(yù)防作用是肯定的，該濃度的利多卡因?qū)夤芷交〉淖饔脵C(jī)制可能是抑制Ach誘發(fā)的細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高、抑制Ach引起的肌絲對鈣離子敏感性增加，對組胺誘發(fā)的兔離體氣管平滑肌張力升高無明顯影響。提示對于哮喘性支氣管痙攣，常用劑量的利多卡因的作用是不確定的，結(jié)合其他有關(guān)支氣管哮喘病人使用利多卡因有可能引起血漿兒茶酚胺濃度下降的報道，提示對于支氣管哮喘病人或過敏性休克病人，使用利多卡因需慎重。

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