高血壓患者血清脂聯素與左心室肥厚及頸動脈粥樣硬化的關系

黃慧琳 冷吉燕 葛媛媛 付 軍 (吉林大學第一醫院干部病房，吉林 長春 130021)

高血壓對血管的損害主要表現為動脈粥樣硬化(AS)，頸動脈內膜-中膜(IMT)增厚是反映早期 AS的無創性指標，能作為心血管患病率和病死率的獨立危險因素。另一方面，長期高血壓對心臟的損害表現為左室重構，主要改變為心肌肥厚，左室肥厚(LVH)是心肌肥大所致的心臟擴大和左室質量增加，是影響心血管疾病死亡率和發病率的獨立危險因素〔1〕。脂聯素(APN)是一種專由脂肪細胞分泌的血漿蛋白，具有抗AS形成、抗炎癥和抗損傷后內膜增生及增加胰島素敏感性等特性。本研究通過檢測高血壓患者血清APN水平變化，探討其與LVH及頸動脈AS的關系。

1 對象與方法

1.1 對象 選擇2009年11月至2010年12月在吉林大學第一醫院干部病房體檢及住院的原發性高血壓患者(121例)和血壓正常者(35例)共156例為研究對象，根據心臟彩超結果將高血壓患者分為單純高血壓組(80例)和高血壓合并LVH組(41例)，高血壓的診斷標準參照《中國高血壓防治指南2010》〔2〕。單純高血壓組和高血壓合并LVH組的血壓水平明顯高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05);其他指標差異無統計學意義。見表1。排除冠心病、心臟瓣膜病、先心病、繼發性高血壓、糖尿病、心力衰竭、肝腎功能不全、多器官損害、腫瘤等嚴重疾病患者。

1.2 方法

1.2.1 血清APN及生化指標的測定 采用ELISA法測定，試劑盒購自美國RD公司，在吉林大學病原生物學教研室檢測，按試劑盒說明書操作，測定APN濃度。其他生化指標由本院檢驗科完成。

1.2.2 超聲心動圖及頸動脈彩超檢查 所有研究對象取左側臥位，于安靜狀態下進行超聲檢查。使用的儀器為飛利浦公司生產的IU22型彩色多普勒超聲儀，探頭型號為S5-1。參照美國超聲協會推薦的方法。分別測量左心室舒張末期內徑(LVEDd)、舒張末期左心室后壁厚度(LVPWT)、舒張末期室間隔厚度(IVST)。根據Devereux公式計算左室質量指數(LVMI)。LVMI＞125(男)、＞110(女)g/m2判斷為 LVH〔3〕。

表1 對照組、單純高血壓組及高血壓合并LVH組一般資料和生化指標比較(±s)

表1 對照組、單純高血壓組及高血壓合并LVH組一般資料和生化指標比較(±s)

與對照組比較:1)P＜0.05

參數 對照組(n=35)單純高血壓組(n=80)高血壓合并LVH組(n=41)62.48±10.12 65.24±11.63 66.06±10.25 BMI(kg/m2) 22.32±2.02 22.12±1.98 23.16±0.83 SBP(mmHg) 124±9 160±121) 164±101)DBP(mmHg) 72±10 94±101) 98±121)FPG(mmol/L) 4.87±0.82 5.24±0.54 5.15±0.36 TG(mmol/L) 1.37±0.42 1.51±0.46 1.61±0.55 TC(mmol/L) 4.23±0.81 4.51±0.62 4.77±0.83 HDL-C(mmol/L) 1.81±0.43 1.54±0.51 1.47±0.72 LDL-C(mmol/L)年齡(歲)2.32±0.37 2.62±0.52 2.78±0.57

使用同一儀器，用7.5 MHz探頭對受檢者行頸動脈超聲檢查。頸總動脈近分叉處遠端10 mm處測定管腔內膜界面與中膜外膜界面之間的距離，即動脈后壁縱向超聲顯像表現為由相對較低回聲分隔的兩條平行亮線之間的距離為IMT，左右頸總動脈各測量三次，取三次測量的平均值。按照歐洲高血壓指南將IMT≥0.9 mm定義為IMT增厚，以IMT≥1.2 mm或伴有動脈斑塊者為粥樣斑塊，視為頸動脈AS。按病變程度，將所有高血壓患者分為頸動脈正常組、IMT增厚組和頸動脈斑塊組。同時測定血流動力學參數，包括收縮期峰值流速(SPY)、舒張期峰值流速(DV)及阻力指數(RI)。

1.3 統計學方法 應用SPSS16.0統計軟件進行分析，計量資料采用±s來表示，組間比較采用方差分析，相關性檢驗應用直線相關分析。

2 結果

2.1 血清APN濃度和LVMI的比較 對照組、單純高血壓組、高血壓合并LVH組血清APN濃度依次降低，LVMI依次升高，差異均有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 對照組、單純高血壓組及高血壓合并LVH組APN、LVMI 水平比較(±s)

表2 對照組、單純高血壓組及高血壓合并LVH組APN、LVMI 水平比較(±s)

與對照組比較:1)P＜0.05;與單純高血壓組比較:2)P＜0.05

組別 APN(μg/ml) LVMI(g/m2)13.06±1.06 83.45±6.59單純高血壓組(n=80) 7.52±0.651) 112.66±6.821)高血壓合并LVH組(n=41) 5.43±0.891)2) 141.48±6.281)2)對照組(n=35)

2.2 頸動脈超聲結果的比較 單純高血壓組和高血壓合并LVH組患者IMT分別為(1.06±0.27)mm和(1.09±0.36)mm，明顯厚于對照組(0.66±0.18)mm(P＜0.05)。單純高血壓組和高血壓合并LVH組患者頸部血流動力學參數RI明顯高于對照組(0.90±0.51、0.96±0.35 vs 0.63±0.21)，差異有統計學意義(P＜0.05);但SPY、DV與對照組比較差異無統計學意義〔分別為(61.3±12.7)cm/s vs(59.8±10.6)cm/s，(14.5±8.5)cm/s vs(13.6±4.7)cm/s〕。所有高血壓患者中檢出斑塊65例(53.7%)，高于對照組8例(22.9%)(P＜0.05)。

2.3 頸動脈正常組、IMT增厚組和頸動脈斑塊組血清APN濃度的比較 頸動脈斑塊組(65例)、IMT增厚組(25例)和頸動脈正常組(31例)血清APN濃度分別為(5.37±1.78)μg/ml、(7.89 ±0.65)μg/ml、(10.16 ±1.45)μg/ml，三組 APN 濃度比較差異有統計學意義(P＜0.05)。

2.4 各指標的相關分析 雙變量直線相關分析結果顯示，APN 與 LVMI、IMT呈負相關(r= －0.850，－0.376，P ＜0.05)。

3 討論

高血壓導致心肌肥厚是靶器官損害的標志，心肌肥厚是心肌工作超負荷的一種適應性反應，LVH的發生與左心室血流動力學負荷過重及神經內分泌等多種因素有關，其中循環與局部神經內分泌的作用可能更為重要〔4〕。APN是一種由脂肪組織特異性分泌的膠原樣細胞因子，具有抗炎和抗氧化、影響內皮功能、改善胰島素抵抗等作用，可抑制AS發生，促進血管生成，減輕高后負荷導致的LVH及抗缺血再灌注損傷。近期一些研究顯示血清APN水平與高血壓LVH密切相關。Hong等〔5〕研究發現血清APN水平與左室質量指數呈負相關，表明在血清APN水平較低的高血壓患者中LVH的發生率較高。Mitsuhashi等〔6〕進行的大規模流行病學研究結果支持低血清APN水平患者更易發生LVH。本研究觀察到伴LVH的高血壓患者血清APN含量明顯低于無LVH的單純高血壓組，說明APN減少可能對心肌肥大的發生發展具有促進或協同作用，其機制可能為①APN作為機體脂肪組織分泌的唯一保護性細胞因子，可直接抑制心肌細胞的肥大。G蛋白q家族(Gq)依賴的細胞外信號調節酶(ERK)的活化是對壓力超負荷及α腎上腺素受體激動劑所致心肌細胞肥大的重要調節因素，APN通過抑制ERK可抑制心肌細胞肥大。②APN可激活心肌細胞內腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信號通路，抑制心肌細胞蛋白質的合成，進而抑制心臟結構的重塑〔7〕。③APN通過多種途徑間接干預LVH的發生。增強APN mRNA的表達，可增加內皮一氧化氮(NO)合酶的活性，促進內皮NO的產生，可間接降低升高的血壓〔8〕。同時，低APN水平時腎素-血管緊張素系統激活、交感神經系統活性增強、兒茶酚胺分泌增多、胰島素抵抗增加等，最終通過機械因素、神經體液因素及細胞因子等方面共同促使LVH的發生、發展。

APN減少內皮細胞表達黏附分子，降低內皮細胞和白細胞相互作用〔9〕，對保護血管結構、抑制AS的發生具有重要作用。APN還減少內皮細胞表達白介素-8和組織因子等炎癥因子〔10〕。最近研究發現，APN能抑制血管內皮生長因子，誘導人冠狀動脈內皮細胞遷移，從而抑制AS的發展〔11〕。有研究表明，APN能抑制巨噬細胞向泡沫細胞轉化，預防血管狹窄。APN抑制巨噬細胞表達A類清道夫受體，導致對氧化的低密度脂蛋白攝取減少，抑制泡沫細胞形成。APN能促進巨噬細胞外排膽固醇，降低泡沫細胞內脂質堆積而預防AS〔12〕。本研究亦觀察到高血壓伴有頸動脈IMT增厚和頸動脈斑塊形成的患者血清APN濃度明顯降低，從臨床角度說明APN可能與血管病變的發生以及AS的形成有關。

綜上所述，APN可能直接或間接參與高血壓的病理生理過程，血清APN生成減少可能是加重心肌肥厚和血管重構以及AS形成的重要因素之一，對APN的水平較低高血壓患者更應予以重視，而增加血清APN水平可能是防治心血管疾病的有效措施。提高體內APN水平和活性，包括應用重組APN、APN受體的小分子激動劑和上調APN受體的小分子，將成為未來研究的重點。

1 Cuspidi C，Mancia G，Ambrosioni E，et al.Left ventricular and carotid structure in untreated，uncomplicated essential hypertension:results from the Assessment Prognostic Risk Observational Survey(APROS)〔J〕.J Hum Hypertens，2004;18(12):891-6.

2 中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南2010〔J〕.中華心血管病雜志，2011;39(7):579-616.

3 周永昌，郭萬學.超聲醫學〔M〕.第4版.北京:科學技術文獻出版社，2003:792-805.

4 梁黔生.左室肥厚的研究近況〔J〕.心血管病學進展，2001;22(3):143-6.

5 Hong SJ，Park CG，Seo HS，et al.Associations among plasma adiponectin，hypertension，left ventricular diastolic function and left ventricular mass index〔J〕.Blood Press，2004;13(4):236-42.

6 Mitsuhashi H，Yatsuya H，Tamakoshi K，et al.Adiponectin level and left ventricular hypertrophy in Japanese men〔J〕.Hypertension，2007;49(6):1448-54.

7 Chan A，Soltys CL，Young M，et al.Activation of AMP-activated protein kinaseinhibits protein synthesis associated with hypertrophy in the cardiac myocyte〔J〕.J Biol Chem，2004;279(31):32771-9.

8 Ohashi K，Kihara S，Ouchi N，et al.Adiponectin replenishment amelio-rates obe-sity-related hypertension〔J〕.Hypertension，2006;47(6):1108-16.

9 Ouedraogo R，Gong Y，Berzins B，et al.Adiponectin deficiency increases leukocyte-endothelium interactions via upregulation of endothelial cell adhesion molecules in vivo〔J〕.J Clin Invest，2007;117(6):1718-26.

10 Chen YJ，Zhang LQ，Wang GP，et al.Adiponectin inhibits tissue factor expression and enhances tissue factor pathway inhibitor expression in human endothelial cells〔J〕.Thromb Haemost，2008;100(2):291-300.

11 Mahadev K，Wu X，Donnelly S，et al.Adiponectin inhibits vascular endothelial growth factor-induced migration of human coronary artery endothelial cells〔J〕.Cardiovasc Res，2008;78(2):376-84.

12 Tian L，Luo N，Klein RL，et al.Adiponectin reduces lipid accumulation in macrophage foam cells〔J〕.Atherosclerosis，2009;202(1):152-61.