噻托溴銨聯合沙美特羅丙酸氟替卡松治療老年慢性阻塞性肺病的臨床療效評價

趙沙沙 關英慧 鄒 奇 唐 穎 孫博文 許力軍

(吉林大學白求恩第一醫院呼吸科，吉林 長春 130021)

聯合長效β受體激動劑(LABA)及糖皮質激素(GCS)吸入治療是目前治療慢性阻塞性肺病(COPD)的重要方法，然而部分COPD患者即使規律吸入上述藥物仍不能有效控制，這就迫切需要一種新的藥物應用于臨床，更好地緩解急性加重期COPD(AECOPD)患者癥狀，改善其生活質量。本文擬觀察噻托溴銨聯合沙美特羅丙酸氟替卡松治療中-重度急性加重期COPD(AECOPD)患者的療效，為其臨床應用提供依據。

1 對象與方法

1.1 一般資料 2010年12月至2011年12月我院呼吸科住院的中-重度AECOPD患者50例，其中男28例，女22例，年齡60～75(平均67.8)歲。隨機分成治療組和對照組各25例。兩組年齡、性別及疾病嚴重程度無顯著差異(P＞0.05)，具有可比性。診斷標準符合2007年COPD診治指南〔1〕，入選標準為:入選前6個月內未應用過全身糖皮質激素;入組前停用長效支氣管擴張劑2 w，停用短效支氣管擴張劑48 h;除外其他肺部疾病;無其他慢性心血管及內分泌疾病;知情同意。排除標準:需使用機械通氣;有激素、β2受體激動劑及M受體阻滯劑使用禁忌證等;未按研究方案完成者。另選取年齡及性別構成匹配的健康對照組25例。

1.2 方法 治療組和對照組均給予常規吸氧、抗感染、止咳化痰及平喘治療，對照組在常規治療基礎上給予沙美特羅丙酸氟替卡松50/500 μg 1吸2次/d治療，治療組在對照組基礎上聯合噻托溴銨干粉吸入劑18 μg 1次/d吸入治療，均療程3個月，檢測肺功能、C-反應蛋白(CRP)及T淋巴細胞亞群變化。

1.3 肺功能測定 采用德國耶格公司生產的Master Screen肺功能測試系統，由固定技師操作登記。主要肺功能指標包括1 s用力呼氣容積(FEV1)、FEV1占預計值百分比(FEV1%pre)、FEV1占用力肺活量比值(FEV1/FVC)。

1.4 淋巴細胞亞群測定 治療前后分別抽取清晨空腹靜脈血3 ml，全血通過BD型流式細胞儀檢測T淋巴細胞亞群(CD3+、CD4+、CD8+T淋巴細胞百分比)。

1.5 血清CRP測定 治療前后分別抽取清晨空腹靜脈血5 ml，應用乳膠增強的免疫比濁法測定血清hs-CRP水平(參考值0～5 mg/L)。

2 結果

2.1 各組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比較 治療組和對照組

治療前CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較健康組均明顯降低，CD8+較健康組明顯增高(P＜0.05)，治療后 CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值升高，CD8+降低，治療組變化更明顯(P＜0.05)，且CD3+、CD4+、CD4+/CD8+較健康組水平仍低，CD8+較健康組水平仍高。見表1。

2.2 各組CRP計數比較 AECOPD患者血清CRP水平增高，經過治療后兩組患者CRP水平較治療前明顯下降(P＜0.05)，

但仍高于正常值。治療組較對照組下降更為明顯(P＜0.05)。見表2。

2.3 各組FEV1、FEV1/FVC及FEV1%預計值比較 兩組患者治療前FEV1、FEV1/FVC及FEV1%預計值差異不顯著(P＞0.05)，治療后FEV1、FEV1%預計值、FEV1/FVC較治療前有明顯改善(P＜0.05)，同時，治療后治療組肺功能各項指標改變較對照組更明顯(P＜0.05)，但較健康組仍明顯降低。見表2。

表1 兩組患者及健康組外周血T細胞亞群比較(n=25，±s)

與健康組比較:1)P＜0.05;與本組治療前比較:2)P＜0.05;與對照組比較:3)P＜0.05，下表同

治療后治療組 55.62±7.021)64.53±7.991)2)3)26.67±4.481)31.58±4.191)2)3)27.39±3.311)22.56±2.091)2)3)0.99±0.201) 1.4±0.191)2)3)組別 CD3+(%)治療前 治療后CD4+(%)治療前 治療后CD8+(%)治療前 治療后CD4+/CD8+治療前68.70±2.68 41.54±2.49 24.27±2.01 1.62±0.15對照組 55.44±5.511)58.61±5.361)2)25.88±3.881)28.55±3.351)2)26.08±2.061)24.54±1.641)2) 1.00±0.181) 1.17±0.171)2)健康組

表2 各組CRP計數和肺功能變化( ± s，n=25)

表2 各組CRP計數和肺功能變化( ± s，n=25)

治療后治療組 24.75±7.331)10.77±3.081)2)3)1.51±0.291)2.43±0.341)2)3)53.32±8.491)63.84±7.361)2)3)34.04±7.201)47.32±7.481)2)3)組別 CRP治療前 治療后FEV1(L/s)治療前 治療后FEV1/FVC(%)治療前 治療后FEV1%pre治療前對照組 26.96±7.981)12.09±4.301)2)1.64±0.351) 2.03±0.371)2) 53.6±7.121)59.52±7.391)2)35.16±5.241)41.12±6.081)2)健康組2.79±1.41 2.8±0.52 83.24±1.79 83.16±2.17

3 討論

COPD是一種以氣流受限為特征的肺部疾病，氣流受限不完全可逆，呈進行性發展。COPD是呼吸系統疾病中常見病和多發病，其肺功能呈進行性減退，嚴重影響患者勞動能力和生活質量。COPD患者尤其在老年人中發生較多急性加重是造成其病情進展的重要原因，并提示其預后越來越差〔2〕。COPD發生、發展及轉歸與機體免疫系統功能密切相關〔3〕，本研究結果提示COPD患者T細胞免疫功能下降。CD4+T細胞和CD8+T細胞是全身炎癥反應的重要炎癥細胞，CD4+是輔助性T細胞表面標志，其主要功能是協助B細胞產生抗體、增強B細胞介導的體液免疫和輔助其他淋巴細胞功能。CD8+細胞代表抑制性和細胞毒性T淋巴細胞，能抑制B淋巴細胞活性，抑制抗體合成、分泌及T細胞增殖，因而CD8+細胞增加不利于抗體產生、炎癥控制。COPD患者CD4+減少致淋巴因子產生減少及B細胞產生抗體減弱，不能提供保護性免疫反應，CD8+T淋巴細胞水平增高，加速肺血管炎癥和重構〔4〕。研究認為，肺部氣道中的CD8+T淋巴細胞參與COPD病理過程，其活化生物標志物透膜蛋白在健康人肺部內外氣道中均呈低水平表達，而在COPD患者呈高水平，肺部外氣道明顯高于內氣道，且透膜蛋白濃度與肺部功能紊亂程度密切相關〔5，6〕。

近年來有學者提出COPD不能僅僅理解為一種肺部慢性疾病，而應理解為以呼吸系統病變為主并伴有全身多個系統累及的慢性病變，它可能是一種慢性全身性炎癥綜合征〔7〕，因此反映全身性炎癥指標CRP在老年COPD發病、AECOPD發生、發展中的作用值得關注，可作為評估病情嚴重程度及預后的有效指標〔8，9〕。當呼吸道受到病毒或細菌感染時，它們所含的某些抗原成分或代謝產物，可激活肺泡巨噬細胞也產生CRP，使其在患者血清水平升高。COPD患者hs-CRP與肺功能FEV1，FEV1/FVC呈顯著相關，CRP升高越明顯，提示患者病情越嚴重，肺功能越差。有研究表明，AECOPD死亡患者CRP明顯高于存活組，COPD最終死于呼吸衰竭，而血漿CRP是一個較好的獨立預測呼吸衰竭的指標〔8〕。本研究結果表明在COPD緩解期仍存在炎癥反應，應繼續治療，進一步證實CRP參與COPD炎癥過程。

沙美特羅是吸入型長效β2-受體激動劑，具有高度脂溶性，到達受體部位并選擇性地與β2-受體結合，使細胞內cAMP濃度增加，進而使支氣管平滑肌長時間保持舒張，另外沙美特羅還具有明顯的抗炎作用，降低血管通透性，減少滲出，減輕氣道腫脹，促進支氣管黏液分泌和增加纖毛運動，對COPD患者肺功能有明顯改善作用。丙酸氟替卡松是吸入型糖皮質激素，可作用于炎癥的多個環節，調控靶細胞基因轉錄，抑制多種炎性細胞活化及炎性因子生成，提高β2-受體敏感性，進而預防氣道重塑〔10〕。二者聯合可以起到協同作用，并能延緩患者肺功能下降速度，延緩疾病進展〔11，12〕。目前臨床上對于重度COPD患者推薦長期規律吸入GCS和LABA，但是效果不盡如人意，并不能有效控制COPD急性發作。噻托溴銨是長效的M受體抑制劑，通過抑制平滑肌M3受體，產生支氣管擴張作用，還能減少氣道分泌物，抑制上皮細胞釋放5-羥基廿碳四烯酸(5-HETE)、抑制肺泡巨噬細胞釋放中性粒細胞及嗜酸性細胞趨化活性物質〔13〕，且長期應用無M受體敏感性下降現象。噻托溴銨還能降低膽堿能神經張力，從而使狹窄氣道得到舒張，由于同時擴張中央及周圍氣道，降低靜息氣道阻力，長期使用可使肺功能得到改善。綜上，聯合使用噻托溴銨和沙美特羅丙酸氟替卡松吸入治療老年COPD有疊加效應，療效優于單獨吸入劑。

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