老年慢性丙型肝炎患者抗病毒治療的療效及安全性

王 瑞 劉鈺佩 王會清 錢 靜 趙 研 段毅力

(天津市傳染病醫院 天津市肝病研究所，天津 300192)

目前，聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林為慢性丙型肝炎抗病毒治療一線用藥〔1，2〕，但因其不良反應較多，所以在老年患者的應用受到一定的限制。成人感染丙型肝炎病毒(HCV)后，50% ～80%轉變為慢性，其中約20%發展為肝硬化〔3〕，因此老年患者仍迫切需要得到有效的治療。迄今為止，關于老年慢性丙型肝炎患者抗病毒治療的報道較少，且隨訪時間多為24 w。本研究觀察了老年患者抗病毒治療的療效及安全性，隨訪1年，部分病例隨訪2年。

1 資料與方法

1.1 病例選擇與分組 回顧性分析我院2005～2009年77例住院資料完整的慢性丙型肝炎患者，均符合2004年中華醫學會發布的《丙型肝炎防治指南》的診斷標準〔2〕。年齡≥55歲患者36例為觀察組，其中男22例，女14例，年齡55～67〔平均(60.5±5.03)〕歲。年齡＜55歲患者41例為對照組，其中男20例，女21例，年齡20～49〔平均(35±7.06)〕歲。觀察組有6例合并糖尿病，8例合并高血壓，1例合并冠心病。對照組有4例合并糖尿病，2例合并高血壓。所有入選病例排除其他重疊病毒感染及合并藥物性、酒精性肝損傷、自身免疫性肝炎;無明顯糖尿病急、慢性并發癥;無干擾素及利巴韋林應用禁忌證。兩組治療前在性別、病程及各項肝功能指標比較無統計學差異(P＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者根據體重給予聚乙二醇干擾素α-2a(上海羅氏制藥有限公司)135 μg或180 μg，每周一次，皮下注射;同時口服利巴韋林800～1200 mg/d，療程48 w。合并糖尿病者給予飲食控制，并嚴密觀察血糖及尿糖變化，血糖重度升高的患者應用胰島素治療。高血壓患者應用降壓藥物控制血壓。

1.2.2 觀察方法 觀察患者臨床癥狀(乏力、食欲不振等)及精神癥狀(焦慮、失眠、抑郁等)。分別于治療前、治療后4 w、12 w、治療結束時及治療結束后12、24、48、96 w進行血清生化學、病毒學檢測。采用HCV核酸檢測試劑盒(中山大學達安基因股份有限公司)定量檢測HCV RNA。常規監測血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、自身抗體、甲狀腺功能、外周血白細胞計數、中性粒細胞、血小板及血紅蛋白水平。

1.2.3 療效判斷標準 ①快速病毒學應答(RVR):治療4 w血清HCV RNA低于檢測線。②早期病毒學應答(EVR):治療12 w血清HCV RNA低于檢測線。③治療結束時病毒學應答(ETVR):治療結束時血清HCV RNA低于檢測線。④持續病毒學應答(SVR):治療結束后隨訪24 w，血清HCV RNA低于檢測線;⑤無病毒學應答:治療結束時血清HCV RNA滴度較治療前無變化。⑥生化學應答:ALT低于檢測線1倍。

1.3 統計學方法 應用SPSS13.0統計軟件進行分析，計數資料應用四格表χ2檢驗及確切概率法χ2檢驗。

2 結果

2.1 一般情況 77例患者中共有71例完成48 w療程，其中觀察組有5例因不良反應只完成8 w治療后停藥，對照組有1例完成12 w后中途停藥。71例均完成24 w隨訪，觀察組有25例完成48 w隨訪，對照組32例完成48 w隨訪。觀察組中有10例完成96 w隨訪。

2.2 病毒學應答情況 觀察組31例完成全部療程及24 w隨訪，其中25例獲得RVR，占80.6%;29例獲得EVR，占93.5%;30例獲得ETVR，占96.7%，其中1例無應答;隨訪12 w時，6例復發，復發率為 19.4%。隨訪 24 w時 25例獲得 SVR，占80.6%，與隨訪12 w時的復發率相同。對照組40例完成療程及24 w隨訪，其中34例獲得RVR，占85%;37例獲得EVR，占92.5%;37例獲得 ETVR，占92.5%，其中3例無應答;隨訪12 w時4例復發，復發率為10%;隨訪24 w時，6例復發，34例獲得SVR，SVR率為85%。兩組的 RVR、EVR、ETVR、及 SVR相比差異無統計學意義(P＞0.05)。觀察組中25例完成48 w隨訪，其中16例獲得病毒學應答，占64%;對照組32例完成48 w隨訪，其中28例獲得病毒學應答，占87.5%，兩組相比差異有統計學意義(χ2=4.40，P＜0.05)。觀察組中有10例完成了96 w隨訪，其中8例獲得病毒學應答，2例復發。見表1。

2.3 生化學應答 觀察組患者治療4 w、12 w、及治療結束、隨訪24 w時的 ALT應答率分別為:24/31(77.4%)、27/31(87.1%)、29/31(93.5%)、29/31(93.5%)，對照組分別為:30/40(75%)、35/40(87.5%)、38/40(95%)、39/40(97.5%)。兩組相比均無明顯統計學差異(P＞0.05)。

2.4 不良反應 每個患者均有不同程度的不良反應，至少1項，多則3～6項。觀察組中有2例因無法耐受干擾素引起的乏力、食欲不振在完成8 w時停藥;2例出現皮疹、皮膚瘙癢，經脫敏、對癥治療無效后于12 w時停藥;1例因中性粒細胞減少，經升白藥物治療效果不明顯后停藥。對照組中1例因出現明顯甲狀腺功能亢進停藥。治療過程中觀察組中有1例延長至9 d注射一次，對照組有2例減量使用(90 μg/w)完成治療。治療期間，觀察組中乏力的發生率(94.4%)明顯高于對照組(73.2%)，兩組相比差異有統計學意義(P＜0.05)。精神癥狀的發生率(30.6%)明顯高于對照組(12.2%)，差異有統計學意義(P＜0.05)。出現其他不良反應的發生率略高于觀察組，但差異無統計學意義，停藥后均可恢復正常。中性粒細胞降低者給予升高中性粒細胞藥物。出現甲狀腺功能減退患者應用左甲狀腺素片治療。所有治療前存在并發癥的患者均未因并發癥控制不良而退出治療。見表1。

表1 兩組治療中不良反應發生率比較〔n(%)〕

3 討論

本研究中觀察組患者應用聚乙二醇干擾素α-2a聯合利巴韋林抗病毒治療的RVR、EVR、SVR與對照組相比差異無統計學意義，均獲得較好的療效。提示老年患者通過健康教育及心理疏導提高其耐受性，在對不良反應進行對癥處理后，只要能完成預定療程，均可取得較為滿意的療效。本研究病例SVR明顯高于國外報道〔4～6〕，這是否提示聚乙二醇干擾素聯合利巴韋林治療在亞洲人種中療效較好，尚需進一步擴大樣本量及進行基因型研究。

目前很多國外研究認為患者取得SVR后往往可維持長時間的病毒學應答〔5，6〕，甚至可視為治愈。但本研究認為對干擾素治療足療程后患者應縮短隨訪時間，以及時進行再治療。通過長時間的隨訪發現老年慢性丙型肝炎患者在取得SVR24后，仍存在一定的復發率，這與Swain等〔6〕的研究不同，提示關于SVR24在丙型肝炎中的意義尚應考慮年齡因素，隨著停藥時間延長，老年患者仍應密切監測病毒學變化，以免延誤病情。

觀察組患者聚乙二醇干擾素α-2a治療對乏力、精神因素影響較大，耐受力相對較差。精神癥狀主要表現為焦慮、失眠，嚴重者出現抑郁，經過醫患溝通發現主要是因為老年人對丙型肝炎疾病知識及傳染情況不了解，來自家庭的壓力較大，另一部分患者因為注射干擾素后出現乏力、食欲下降等情況。經過醫院健康教育、心理疏導，并進一步與患者家屬進行溝通及相關疾病知識宣傳，盡量減輕患者來自生活環境的壓力;部分患者應用抗焦慮藥物治療，精神癥狀明顯緩解，均能堅持完成療程。提示針對老年患者應密切注意其精神癥狀，由于他們的年齡及攝取知識的能力有限，所以相對于中青年人應多進行溝通及心理疏導，以提高患者的依從性及藥物的耐受性。

綜上所述，對于老年慢性丙型肝炎患者，使用常規劑量的聚乙二醇干擾素及利巴韋林，在控制基礎病基礎上，只要能夠積極預防，早期發現，及時治療，多數患者能夠堅持完成治療，仍可獲得較高的有效率和較好的安全性。

1 中華醫學會肝病學分會，中華醫學會傳染病與寄生蟲病學分會.丙型肝炎防治指南〔J〕.實用肝臟病雜志，2004;7(3):附1-6.

2 蔡大川，任 紅.干擾素在慢性丙型肝炎抗病毒治療中的應用〔J〕.中華肝臟病雜志，2007;15(11):847-8.

3 Flamm SL.Chronic hepatitis C virus infection〔J〕.JAMA，2003;289(18):2413-7.

4 Vergara M，Gallach M，Dalmau B，et al.Results of pegylated interferon and ribavirin for the treatment of chronic hepatitis C in clinical practice:5-year experience〔J〕.Gastroenterol Hepatol，2008;31(5):274-9.

5 Giannini EG，Basso M，Savarino V，et al.Sustained virological response to pegylated interferon and ribavirin is maintained during long-term follow-up of chronic hepatitis C patients〔J〕.Aliment Pharmacol Ther，2010;31(4):502-8.

6 Swain MG，Lai MY，Shiffman ML，et al.A sustained virologic response is durable in patients with chronic hepatitis C treated with peginterferon alfa-2a and ribavirin〔J〕.Gastroenterology，2010;139(5):1593-601.