長期抗病毒治療對失代償期乙型肝炎肝硬化患者預后的影響

馬 萍，薛 燕，王 磊，宋詩鐸

(1天津醫科大學第二醫院感染病研究所，天津300211;2山東大學第二醫院)

慢性乙型肝炎是導致肝硬化的常見原因，而乙肝病毒復制活躍的乙型肝炎肝硬化患者更易于發生肝功能失代償。一旦出現肝功能失代償，患者5年生存率在14%左右［1］。干擾素抗病毒治療容易誘發肝功能惡化，而核苷(酸)類似物已經廣泛應用于乙型肝炎肝硬化失代償期患者的治療，通過抑制病毒復制，可以改善肝功能，糾正肝功能失代償，提高生活質量及生存率，延緩病情進展及肝移植需求［2，3］。目前關于其長期療效的資料尚不多見，本研究對此進行了相關探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2006年9月～2011年9月在天津市傳染病醫院及山東大學第二醫院就診并臨床診斷為慢性乙型肝炎失代償期肝硬化的患者78例，診斷符合中華醫學會肝病學分會、中華醫學會感染病學分會聯合制定的《慢性乙型肝炎防治指南》，入選標準:(1)血清乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽性，同時乙型肝炎e抗原(HBeAg)或乙型肝炎e抗體(HBeAb)陽性;(2)乙肝病毒DNA(HBV DNA)定量≥3 log10拷貝/mL;(3)失代償期肝硬化且 Child-Pugh評分為B級或C級;(4)知情同意進行抗病毒治療。排除標準:(1)重疊丙肝、丁肝、巨細胞病毒、EB及艾滋病病毒感染者;(2)其他原因如自身免疫性疾病、酒精性肝病、藥物性肝病及遺傳代謝性肝病所致的肝硬化以及腫瘤等;(3)血清肌酐增高;(4)凝血酶原活動度＜20%。根據患者經濟狀況及治療意愿將患者隨機分為兩組，治療組46例，男41例、女5例，年齡32～68(40±12)歲，Child-Pugh分級B級26例、C級20例。對照組32例，男28例、女4例，年齡37～69(43±11)歲，Child-Pugh分級B級20例、C級12例。兩組年齡、性別及病情均有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 治療組給予核苷(酸)類似物抗病毒治療，即拉米夫定100 mg/d、阿德福韋酯10 mg/d、替比夫定600 mg/d或恩替卡韋0.5 mg/d，如出現拉米夫定或替比夫定耐藥，則加用或換用阿德福韋酯10 mg/d，或換用恩替卡韋1.0 mg/d。使用拉米夫定、阿德福韋酯、替比夫定和恩替卡韋治療者分別為19、10、4和13例，抗病毒治療同時給予還原型谷胱甘肽、水溶性及脂溶性維生素、奧美拉唑、輸注白蛋白及血漿，口服或靜脈輸入利尿劑，如發生腹水感染應用抗生素等護肝、支持和對癥治療。對照組僅給予護肝、支持和對癥治療。隨訪過程中發生肝癌、肝移植、死亡或自行中斷治療者停止觀察。治療組隨訪時間為11～52個月，平均33.4個月;對照組隨訪時間為7～34個月，平均23.6個月。

1.2.2 檢測方法 治療期間每4～12周復查肝功能:包括丙氨酸轉氨酶(ALT)、天冬氨酸轉氨酶(AST)、白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBIL)、膽堿酯酶(CHE);每12周復查HBV DNA定量、乙肝病毒標志物及肝纖維化指標1次。肝纖維化指標包括透明質酸酶(HA)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、Ⅳ型膠原(C-Ⅳ)。結束時評價肝功能、肝臟形態學變化、Child-Pugh分級和臨床結局。肝功能采用美國貝克曼(Beckman)全自動生化分析儀及其配套試劑檢測，HBsAg、乙型肝炎表面抗體(HBsAb)、HBeAg、HBe-Ab、乙型肝炎核心抗體(HBcAb)采用美國雅培(Abbott)公司第二代試劑微粒子酶聯免疫法(MEIA)檢測，HBV DNA載量采用核酸熒光定量聚合酶鏈反應(PCR)檢測，試劑由廣州達安基因診斷中心生產，檢測下限為103拷貝/mL。觀察期間發生肝移植、肝癌、死亡或自行中斷治療者停止觀察。

1.2.3 統計學方法 采用SPSS13.0統計軟件，正態分布的計量資料采用ˉx±s表示，組間比較采用t檢驗，非正態分布資料以M(Q1，Q3)表示，采用Wilcoxon秩和檢驗。率的比較采用 χ2檢驗。2組間Child-Pugh分級及發生肝癌、肝移植、死亡的比例行Wilcoxon秩和檢驗。檢驗水準α=0.05(雙側)。

2 結果

2.1 兩組治療前后血清肝功能指標、HBV DNA定量及肝纖維化指標比較 見表1。

2.2 兩組治療后Child-Pugh分級變化情況比較抗病毒治療后，治療組有24例Child-Pugh分級降至A級，而對照組僅2例，且對照組患者Child-Pugh分級C級的例數有所上升，2組治療后Child-Pugh分級變化比較差異有統計學意義(Z=7.06，P＜0.05)。見表 2。

表1 兩組治療前后血清肝功能指標、HBV DNA定量及肝纖維化指標比較

表2 兩組治療后Child-Pugh分級變化情況比較［例(%)］

2.3 兩組臨床結局比較 隨訪期間，治療組死亡2例(4.35%)，發生肝癌 1 例(2.17%)，沒有患者接受肝移植;對照組中死亡4例(12.50%)，發生肝癌7 例(21.88%)，肝移植 1 例(3.13%)，對照組發生肝癌的患者明顯多于治療組 (χ2=7.958，P=0.005)。治療組中的2例死亡患者入組時 Child-Pugh分級均為C級，抗病毒治療半年后血清HBV DNA定量均下降至檢測水平以下(＜103拷貝/mL)，其中1例患者服用拉米夫定半年，因消化道大出血死亡，1例服用阿德福韋酯約1年，出現嚴重肺部感染死亡。

3 討論

失代償性乙型肝炎肝硬化屬于終末期肝病，HBV復制所引起的肝細胞反復炎性反應壞死是肝炎肝硬化病情進展的主要原因。目前各國乙型肝炎防治指南均指出失代償期的乙型肝炎肝硬化患者，只要體內HBV DNA可測，均應進行抗病毒治療，而不必考慮ALT水平及病毒載量［3，4］。本研究顯示，治療組患者的肝功能指標ALT、AST及TBIL水平均較治療前下降，說明經抗病毒治療后患者肝細胞炎癥壞死減輕，血清ALB及CHE水平較治療前升高，提示肝臟合成功能顯著改善，患者在治療后期基本不需要輸入外源性ALB，CHE水平因受外界因素影響較小，能更加客觀地反映肝臟的合成功能［5］;對照組采用常規護肝及對癥治療，患者AST和TBIL水平較之前無明顯變化，提示肝細胞炎癥活動持續存在，ALB水平均較之前下降，但差異無統計學意義，可能與輸入外源性ALB有關，而CHE水平下降明顯，提示應用核苷(酸)類似物抗病毒治療可以改善失代償期乙型肝炎肝硬化患者的肝臟合成功能［6～8］。

經應用核苷(酸)類似物抗病毒治療后，治療組患者的血清HBV DNA載量逐漸下降，且下降幅度及陰轉率隨療程延長逐漸增加，與治療前比較差異有統計學意義。治療組中2例治療前Child-Pugh分級為C級的患者在服用核苷(酸)類似物半年至1年后雖均出現病毒學應答，血清HBV DNA定量＜103拷貝/mL，但仍死于肝硬化并發癥，提示失代償期乙型肝炎肝硬化患者應盡早抗病毒治療［9］，且只要HBV DNA陽性，可不必考慮ALT水平。治療組發生肝癌的患者顯著少于對照組，提示抗病毒治療能降低失代償期乙型肝炎肝硬化患者的肝癌發生率。治療組有2例患者死亡，而對照組死亡4例，差異無統計學意義，可能與樣本量較少有關，有待于進一步擴大樣本量進一步研究。

本研究表明，對于失代償期乙型肝炎肝硬化患者，給予核苷(酸)類似物抗病毒治療，安全性良好，能使肝臟的炎癥活動及纖維化程度減輕，肝細胞儲備功能得到改善、延緩病情的進展及肝移植需求，降低肝癌的發生率，提高患者生存質量，改善臨床結局等。但對于部分晚期肝硬化患者，抗病毒治療則對其臨床結局的影響則不明顯。

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［5］曾東曉，谷茂林.檢測肝炎患者膽堿脂酶活性的臨床價值分析［J］.實用肝臟病雜志，2007，10(4):260-261.

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［9］賈繼東.進一步重視肝硬化臨床診治工作的系統性和規范性［J］.中華肝臟病雜志，2005，13(6):40l-403.