培美曲塞聯(lián)合順鉑治療老年中晚期非小細(xì)胞肺癌38例

阮新建，季錫清，劉 暢

(中國人民解放軍北京軍區(qū)總醫(yī)院全軍腫瘤診治中心，北京 100700)

肺癌的發(fā)病率和死亡率均占惡性腫瘤首位，臨床80%以上的肺癌為非小細(xì)胞肺癌(non－small cell lung cancer NSCLC)，約60%的晚期非小細(xì)胞肺癌患者診斷時年齡大于65歲，30%以上患者年齡大于70歲，且就診時多為晚期，已喪失根治性手術(shù)的機會[1]，故以化療為主的綜合治療在老年中晚期非小細(xì)胞肺癌治療中占有重要地位。筆者從2007年2月起至2011年2月使用培美曲塞聯(lián)合順鉑方案治療老年中晚期非小細(xì)胞肺癌，取得一定療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取老年中晚期非小細(xì)胞肺癌患者38例，均經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診;均經(jīng)X線胸部攝片或CT等檢查有明確客觀病灶;臨床分期均為ⅢB～Ⅳ期的初治和復(fù)治患者;體力狀況評分均為70～90分;預(yù)期生存期均不低于3個月。均于治療前行血常規(guī)、生化、心電圖等項目檢查大致正常;均未見明確化療禁忌證;患者及家屬均簽署化療知情同意書。其中男21例，女17例;年齡60～79歲，中位年齡69歲;病理分型為腺癌29例，鱗癌7例，腺鱗癌2例;臨床分期為初治20例，其中Ⅲb期11例，Ⅳ期9例;復(fù)治18例，其中一線以上化療后失敗患者10例，使用分子靶向治療藥物(如吉非替尼或厄洛替尼治療后病情進(jìn)展)8例。

1.2 治療方案

注射用培美曲塞二鈉(商品名力比泰，美國禮來公司)500 mg/m2加入0.9%氯化鈉注射液100 mL中靜脈滴注，超過10 min;使用培美曲賽二鈉前7 d開始口服葉酸400 μg，每天1次，直到化療結(jié)束后7 d;用培美曲塞二鈉前1周肌肉注射維生素B121 000 μg，每3個周期應(yīng)用1次;用培美曲賽二鈉前1 d、當(dāng)天及第2天各口服地塞米松4 mg，每天2次，以防過敏反應(yīng)發(fā)生;順鉑75 mg/m2，可分為3 d靜脈滴注，每21 d重復(fù)1次，每次化療前均給予鹽酸托烷司瓊靜脈滴注以防治惡心、嘔吐等發(fā)生。患者每化療2周期行1次療效及不良反應(yīng)評估，如控制情況好，則繼續(xù)原方案治療;如疾病進(jìn)展或出現(xiàn)無法耐受的不良反應(yīng)，則終止化療改換其他治療方案。所有患者均至少完成2個周期以上的化療。

1.3 療效和毒性反應(yīng)評定標(biāo)準(zhǔn)

按2000年RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)1.0版進(jìn)行療效評價，分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response，PR)，穩(wěn)定(stable disease，SD)和進(jìn)展(progressive disease，PD)，以 CR+PR 合計為總有效(RR)，以CR+PR+SD計算臨床獲益。生活質(zhì)量的改善按患者體力狀況評分Karnofsky(KPS)標(biāo)準(zhǔn)判定，治療后較治療前評分增加10分以上為提高，減少10分以上為下降，其余為穩(wěn)定。毒性分級根據(jù)世界衛(wèi)生組織抗腫瘤藥物急性與亞急性毒性反應(yīng)分度級標(biāo)準(zhǔn)評價，分成0～Ⅳ度。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

38例患者中，CR 0例，PR13例，SD15例，PD10例，RR 為34.21%，臨床獲益率為73.68%。本組患者的主要癥狀表現(xiàn)為咳嗽、咯血、胸痛、胸悶、氣短等，經(jīng)治療后有21例KPS評分升高，穩(wěn)定9例，下降8例，提高率為55.26%。

2.2 毒副反應(yīng)

全組無1例發(fā)生過敏反應(yīng)，無治療相關(guān)死亡，主要毒副反應(yīng)表現(xiàn)為骨髓抑制和脫發(fā)，但均未達(dá)到Ⅲ或Ⅳ度，骨髓抑制經(jīng)積極對癥處理后不影響繼續(xù)治療。見表1。

表1 培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期非小細(xì)胞肺癌的毒副反應(yīng)[例(%)]

3 討論

老年肺癌患者是一個特殊的人群，且對化療耐受性較差;由于老年人常伴有心、腦血管疾病等基礎(chǔ)疾患，且大多數(shù)組織器官發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能變化，致使藥物吸收、分布、代謝、排泄都發(fā)生變化，更增加了化療的風(fēng)險，容易發(fā)生不良反應(yīng)，故化療更需謹(jǐn)慎。臨床研究證明，與最佳支持治療相比，化療可延長老年中晚期非小細(xì)胞肺癌的生存期，提高生活質(zhì)量，且尚無證據(jù)表明年齡是影響化療療效、生存期、耐受性以及預(yù)測化療療效的唯一因素。如何使老年患者通過進(jìn)一步化療獲得生存期的改善、生活質(zhì)量的提高而達(dá)到臨床受益，使尋找高效、低毒的化療藥物具有更重要意義。

培美曲塞(pemetrexed，PEM)是一類新型的抗代謝類抗腫瘤新藥，作用機制是通過阻斷嘌呤和嘧啶合成所需要的3種酶，即胸苷酸合成酶(thymidylate synthetase，TS)、二氫葉酸還原酶(glycinamide ribonucleotide for myltransferase，DHFR)和甘氨酸核糖核苷甲酰基轉(zhuǎn)移酶(dihydr ofolate reductase，GARFT)，使細(xì)胞分裂停止于S期，從而影響腫瘤細(xì)胞DNA和RNA合成，以抑制腫瘤細(xì)胞生長[2]。因其作用于與葉酸合成有關(guān)的多種酶，被稱為“多靶點抗葉酸制劑”。研究顯示，培美曲塞對非小細(xì)胞肺癌具有良好的抗瘤活性，用于晚期非小細(xì)胞肺癌的一線及二線治療均取得較好療效[3]。尤其值得注意的是，培美曲塞對骨髓的抑制發(fā)生率和嚴(yán)重程度，明顯低于目前廣泛使用的第3代化療新藥如多西他賽，是一種極具潛力的抗癌新藥。Bearz等[4]在一項培美曲塞單藥治療晚期非小細(xì)胞肺癌的研究中，總結(jié)了4個大型研究機構(gòu)的數(shù)據(jù)，認(rèn)為培美曲塞能夠提高療效，且毒性輕微，包括較低的累積毒性和較少的不良反應(yīng)。由于培美曲塞在年輕與老年腫瘤患者中的療效相當(dāng)，而老年人耐受性較好[5]，已逐漸用于老年人群的化療。順鉑是治療非小細(xì)胞肺癌的重要藥物之一，單藥有效率在16% ～20%之間[6]。因此，培美曲塞與順鉑的聯(lián)合化療方案，理論上是非小細(xì)胞肺癌治療效果較好的方案之一。

基于患者一般情況、病理類型、KPS評分以及藥物療效、患者經(jīng)濟(jì)狀況等因素綜合考慮，用培美曲塞聯(lián)合順鉑治療老年中晚期非小細(xì)胞肺癌，多為肺腺癌，不論是初治還是經(jīng)過其他治療后的復(fù)治患者，都取得較好療效，有效率達(dá)39.47%，臨床獲益率達(dá)73.68%，且 55.26%的患者治療后 KPS提高，與 Giorgiol等[7]報道結(jié)果相似，說明培美曲塞聯(lián)合順鉑治療晚期肺癌，尤其是肺腺癌具有很好的生存優(yōu)勢;不良反應(yīng)亦相似，主要表現(xiàn)為Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制和脫發(fā)，其毒性反應(yīng)較輕，耐受性好，無過敏反應(yīng)發(fā)生，無治療相關(guān)死亡。另外，也有學(xué)者從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度分析，進(jìn)口培美曲塞效果雖好，但所需要的成本遠(yuǎn)遠(yuǎn)高過其他中晚期肺癌的基本用藥[8]，一定程度上限制了其廣泛使用。

綜上所述，培美曲塞聯(lián)合順鉑治療老年中晚期非小細(xì)胞肺癌作用機制獨特、療效好、安全性高、不良反應(yīng)輕微、耐受性高，明顯改善患者的生存質(zhì)量，比較適合老年肺癌尤其是肺腺癌的化療，值得在臨床工作中進(jìn)一步驗證和推廣。

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