某“三甲”醫院2008－2011年病毒性心肌炎患者用藥情況分析

余江平，韓麗，饒友義（.綿陽市中心醫院藥劑科，四川綿陽6000；.成都醫學院藥學系，成都60083）

病毒性心肌炎（Viralmyocarditis，VMC）是因病毒侵犯引起的心肌局限性或彌散性的急性或慢性炎癥病變。其好發于青少年，發病率有逐年升高的趨勢[1]，嚴重影響著患者的生活質量。近年來，國內、外針對VMC的治療進行了大量的動物和臨床試驗，取得了一定的研究進展，但仍缺乏特別有效的治療方法[1]。本文對某“三甲”醫院2008－2011年85例VMC患者的用藥情況進行分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

按照1999年在昆明召開的全國小兒心肌炎、心肌病學術會議制定的《病毒性心肌炎診斷標準》（修訂草案），選擇某“三甲”醫院2008－2011年所有VMC患者。

1.2 方法

1.2.1 抽樣方法：通過醫院信息系統（HIS），抽取某“三甲”醫院2008－2011年住院患者中有VMC診斷的所有出院患者病歷。

1.2.2 設計調查表：內容包括患者個人信息（病歷號、性別、年齡）、入院診斷、出院診斷、入院時間、出院時間、主訴、現病史、既往史、藥物過敏史、輔助檢查、治療用藥、治療結果，摘錄相關數據，錄入Excel2003應用程序，進行相關統計。

2 結果

2.1 患者一般情況

共抽取85例，其中男性46例（54.1%），女性39例（45.9%）；年齡0～45歲。從現病史提取信息統計顯示，57例（67.1%）患者發病前1～3周內有感染病史，臨床表現以胸悶、頭暈、心悸、氣短、呼吸困難、乏力及心前區隱痛為主，部分患者有咽痛、發熱、惡心、嘔吐、心律不齊、水腫等。85例患者按年齡分段統計，結果見表1。

表1 85例VMC患者的年齡統計Tab 1 Theageof85VMC patients

2.2 疾病治療結果

疾病治療結果統計見表2。

2.3 VMC治療藥物使用情況

VMC治療藥物使用情況統計見表3（注：n1為抽樣總病例數；n2為該類藥物中每種藥品使用病例數之和）。

3 分析與討論

表2 85例VMC患者的治療結果統計Tab 2 Treatmentoutcomeof 85VMC patients

3.1 VMC的發病狀況

VMC是臨床常見疾病，從調查結果及表1可以看出，VMC好發于青少年（78.8%）及嬰幼兒（12.9%）；有67.1%的患者在發病前1～3周有感冒受涼或上呼吸道感染史，與資料顯示的該病好發于青少年[1]及41%～88%患者有前驅病毒感染史相符[2]。從表2可以看出，該病治愈率低（1.2%）、死亡率高（5.9%）。

表3 85例VMC患者的用藥情況統計Tab 3 Drug useof 85VMC patients

3.2 VMC的治療現狀

VMC發病分為3個階段：（1）病毒感染介導的直接損傷；（2）繼而引發急、慢性多重免疫和自身免疫反應；（3）隨后出現無感染、無心肌炎癥的心肌重塑（擴張）。目前，由于缺乏大樣本的隨機分組對照試驗驗證，大多數學者認為臨床上沒有確定的對VMC有效的藥物和疫苗。對VMC共同推薦的治療原則只有吸氧、臥床休息和避免體力活動。無論是VMC的診斷還是治療，都仍然需要完善，至今仍缺乏臨床上實用的評估和治療指南[3]。藥物治療主要有[2]：抗病毒治療、保護心肌療法、免疫抑制劑治療、對癥治療。從表3可以看出，本次調查病例的治療藥物主要是：抗感染及抗病毒治療，保護心肌，免疫調節，中藥治療，針對心力衰竭的強心、利尿、神經體液調節治療，抗心律失常治療等對癥處理。與資料[2，4，5]顯示的治療原則和用藥情況基本相符。

3.3 抗病毒治療

病毒在疾病初期的復制介導了心肌的直接損傷是VMC的發病機制之一。有報道[6]稱，病毒的核糖核酸（RNA）持續存在的VMC的致死率較未持續存在者更高，因此早期有效地進行抗病毒治療可減輕損傷的程度。由表3可以看出，抗病毒藥應用很少，只有3例患者使用，這是由于大多數心肌炎患者在病毒感染后數周方得以診斷，而心肌中病毒存在的時間不超過18 d，至感染的第21天時已不能從心肌中分離出病毒。故臨床一般在疾病早期，尤其是在感染期或感染4 d內開始抗病毒治療，可有效抑制病毒復制、減輕心肌損傷，后期使用則無效，故抗病毒藥使用較少。可侵犯到心肌的病毒至少有16種[4]，由柯薩奇病毒感染引起者約占40%。臨床常用的抗病毒藥有干擾素、阿昔洛韋、利巴韋林、更昔洛韋等。但目前各種抗病毒藥療效均不夠滿意，該類藥能否進入心肌細胞殺死病毒尚有疑問，且心肌炎發病時，病毒血癥已經過去，心肌內病毒及其引起的自由基損傷仍在進行。因此，急性期以采用自由基清除劑如維生素C等治療為主、抗病毒治療為輔。干擾素具有抗病毒、調節免疫等作用，但價格昂貴，副作用如發熱、頭痛、疲乏、心率增快、流感樣癥狀、血壓異常等較多見，非常規用藥。阿昔洛韋具有選擇性干擾病毒的脫氧核糖核酸（DNA）聚合酶的作用，對細胞的DNA聚合酶抑制作用較輕，文獻報道[7]可用于治療皰疹病毒和水痘病毒心肌炎，但對柯薩奇病毒的療效可能較差，原因在于柯薩奇病毒屬于腸道病毒，缺乏可激活阿昔洛韋的胸腺嘧啶脫氧核苷激酶。更昔洛韋競爭性抑制病毒的DNA聚合酶而終止病毒DNA鏈增長，適用于巨細胞病毒感染。利巴韋林可用于單純皰疹病毒、帶狀皰疹病毒、腺病毒感染，通過抑制病毒的復制，減輕炎癥反應和心肌損傷。由于其大劑量應用可致心臟損害及致畸，因此目前國外很少使用。

3.4 抗菌治療

VMC不需使用抗菌藥物[5]。但有資料[8，9]認為，抗生素的使用雖然對引起心肌炎的病毒無直接作用，但因細菌感染是VMC的條件因子，故主張使用廣譜抗生素來防止繼發細菌感染。此外，由于鏈球菌包膜具有和心肌細胞共同的抗原，為預防細菌感染引起心肌免疫反應，在治療開始時應清除鏈球菌感染灶或帶菌狀態，一般常規應用青霉素治療1～2周，對青霉素過敏者用大環內酯類藥或根據細菌培養結果選用有效抗生素。表3顯示，85例患者中有43例使用抗菌藥物，使用率達50.6%。其中，青霉素使用率為3.5%，大環內酯為2.4%，克林霉素7.1%，第1代頭孢菌素4.7%。而第3代頭孢菌素、頭霉素類、廣譜青霉素使用比例也較高。統計顯示，這43例患者均為伴發感染患者，其診斷是：鏈球菌感染1例，急性上呼吸道感染22例，急性支氣管炎10例，急性扁桃體炎1例，肺部感染7例，尿路感染2例，急性胃腸炎3例，敗血癥2例。其中5例死亡。對前4種感染側重于抗革蘭陽性菌選藥，后4種感染選用了第3代頭孢菌素、頭霉素類、喹諾酮類、廣譜青霉素類及含酶抑制劑，藥物使用符合《抗菌藥物臨床應用指導原則》。其余42例患者未使用抗菌藥物，好轉出院。因此認為，除非有明確的細菌感染及病原菌依據，否則VMC不應使用抗菌藥物。對于鏈球菌感染，耐藥菌監測顯示鏈球菌對青霉素仍然很敏感，提倡以青霉素作為首選治療藥。

3.5 保護心肌治療

正常心肌產生許多活性氧自由基及酶，能及時將自由基清除，使心肌細胞免受損害。發生心肌炎時，自由基產生增多，有些酶活性下降，導致心肌細胞嚴重受損，加上病毒在細胞內破壞心肌，產生了心肌細胞溶解和壞死。因此，在心肌炎的急性期采用自由基清除劑如維生素C、輔酶Q10、維生素E等治療，特別是大劑量維生素C治療療效肯定，癥狀很快消退。從表3可以看出，使用心肌保護藥的病例最多，藥物中曲美他嗪（44.7%）、維生素C（36.5%）、輔酶Q10（35.3%）的使用率較高，這3種是教科書推薦的經典治療藥物[2]。磷酸肌酸也可改善心肌營養，其治療急性VMC的機制是其可作為能量的緩沖劑及組織內的能量載體，為機體提供大量的外源性三磷酸腺苷（ATP），維持體內ATP水平；其還有抗過氧化、穩定細胞膜、減少細胞損傷等作用，對受損心肌有較好的保護作用。其他如ATP、輔酶A、細胞色素C、肌苷、環磷腺苷等，也能參與和促進心肌細胞的代謝，激活組織細胞的生理功能，加速受損細胞功能的恢復。

3.6 免疫調節治療

由表3可見，有49例患者使用了免疫調節劑，其中45例使用免疫抑制劑糖皮質激素。糖皮質激素可抑制干擾素的合成，促進病毒繁殖和炎癥擴散，對急性病毒感染患者應慎用。但激素可改善心功能，有改善電活動、減輕心肌炎癥反應、減輕細胞病變以及減少鈣離子內流等心肌保護作用。其機制為抑制抗原抗體作用，減少過敏反應，有利于心肌炎癥、水腫消退，消除過度強烈免疫反應和減輕毒素作用，雖有可能使病程遷延，卻能使患者度過危險。但多數動物實驗和臨床研究未證明免疫抑制治療對心肌炎有效，因此關于VMC是否使用免疫抑制劑一直存在爭議。多數人認為，VMC急性期以病毒感染性損傷為主，使用免疫抑制劑可能加重病情，在慢性期病毒持續感染、細胞免疫及自身免疫反應強烈時，使用免疫抑制劑可能保護心肌[10]。因此，病程早期（即發病18 d內）及輕癥患者不必使用；病情嚴重如心腦綜合征、心源性休克、Ⅱ度以上房室傳導阻滯、嚴重心功能衰竭等應立即使用，待病情緩解即減量停藥；反復發作或病情遷延者，可能與自身免疫有關，可適當使用糖皮質激素或其他免疫抑制劑治療，不主張常規使用免疫抑制劑治療。本次調查的45例使用糖皮質激素的患者中，重癥VMC 7例、VMC伴有Ⅱ度以上房室傳導阻滯4例、心源性休克6例、急性心功能不全6例、發病18 d以上11例、發病18 d內輕癥病例8例，VMC伴有Ⅰ度房室傳導阻滯3例。除后面11例不符合使用要求外，其余34例均符合該原則。《臨床診療指南》[5]也提示，不主張早期使用糖皮質激素，但對有房室傳導阻滯、難治性心力衰竭、重癥患者或考慮有自身免疫的情況下可慎用。使用糖皮質激素的患者，應關注消化道出血以及對血糖、骨密度的影響。

另有4例患者使用了丙種球蛋白。動物實驗表明，大劑量免疫球蛋白可通過抗病毒和抗炎性作用來有效抑制感染B組柯薩奇病毒3型小鼠的心肌炎性反應，減輕其心肌病理改變，提高生存率。丙種球蛋白在美國（1990年始）是治療VMC常規用藥，能減弱免疫反應、清除病毒、提高生存率。合理應用免疫手段在VMC的早期進行有效治療，能改善心肌病理改變，減少炎細胞浸潤，降低心肌纖維化程度，降低病死率。

3.7 VMC的并發癥治療

VMC的并發癥主要包括心力衰竭、心律失常及心源性休克。VMC的主要死因為嚴重心律失常和心力衰竭[11]。所以，對其并發癥進行治療也是治療本病的關鍵。在本次調查結果中，其并發癥治療以抗心力衰竭為主，并以強心劑、利尿藥和β受體阻滯藥及ACEI為主要治療方案。強心劑以環磷腺苷葡胺（41.0%）、多巴胺（25.6%）、多巴酚丁胺（12.8%）、去乙酰毛花苷（10.3%）和地高辛（10.3%）為主；利尿藥主要是呋塞米（53.8%）；β受體阻滯藥主要是美托洛爾（89.7%）；ACEI以卡托普利（85.7%）為主。改善衰竭心臟做功的藥物有3類：（1）直接刺激心肌收縮而增加左室射血分數（LVEF）的正性肌力藥，如洋地黃、β受體激動藥、磷酸二酯酶抑制劑等。這類藥物中的多巴酚丁胺和米力農等，雖然在短期內可產生即刻的血液動力學效應，但長期應用可增加患者的病死率。（2）通過降低心室前、后負荷而增加LVEF的藥物如利尿藥、血管擴張劑等。血管擴張劑雖可在短期內緩解癥狀，但長期治療不一定有益。（3）通過影響心臟重塑而增加LVEF的藥物如神經內分泌拮抗藥，包括ACEI、β受體阻滯藥、醛固酮受體拮抗藥。雖然不一定有即刻效益，但長期治療可降低病死率和心血管事件的危險性。一些針對心功能不全患者治療的研究[4]表明，卡托普利、賴諾普利、依那普利可使心功能不全患者的病死率下降23%～49%，使心力衰竭的住院率下降35%。但ACEI早期應用可阻斷心肌的自身修復過程、加重病情，故急性期不能作為干預心肌纖維化的合適時機，干預最佳時期為慢性期。在使用中應注意ACEI不適用于：（1）急性心功能不全；（2）收縮壓小于80mmHg（1mmHg＝133.322Pa）；（3）血肌酐＞265.2μmol·L－1；（4）雙側腎動脈狹窄；（5）血鉀＞5.5mmol·L－1。發生心肌炎時，心肌應激性增強，對洋地黃的敏感性增高，耐受性差，易有毒性反應而發生心律失常，故應選作用快、排泄快的制劑，用藥時劑量宜偏小，并密切注意毒性反應。使用利尿藥時要注意鉀和鎂的丟失，因為低鉀、低鎂均可促使洋地黃與心肌結合，會增加洋地黃的毒性作用。使用利尿藥應了解患者是否有腎功能不全、電解質紊亂及使用影響利尿藥的藥物（如非甾體抗炎藥等）。腎功能不全患者使用噻嗪類利尿藥常無效，應使用袢利尿藥如呋塞米。而β受體阻滯藥在下列情形下應禁用或慎用：支氣管痙攣性哮喘、癥狀性低血壓、顯著心動過緩（每分鐘＜45次）、Ⅱ度或Ⅲ度房室傳導阻滯、合并顯著水鈉潴留而需要大劑量利尿、血液動力學不穩定而需要使用心臟正性肌力藥物等。同時，治療心力衰竭的β受體激動藥如多巴胺、多巴酚丁胺等，由于較長時間應用可引起β受體數量下降，故目前認為連續用藥時間宜為3～5 d。

3.8 中藥治療

對于VMC的治療，目前還趨向于使用中藥進行綜合性治療，標本兼治，以中藥黃芪為主要用藥。由表3可見，有32例患者使用黃芪。現代藥理研究[12]表明，黃芪的有效成分皂苷類具有明確的抗病毒及正性肌力作用，多糖類則明顯具有調節免疫功能。黃芪對干擾素系統有激活作用，在淋巴細胞中可誘生γ干擾素。此外，黃芪還有清除氧自由基、抗心律失常及縮短心室晚電位的時限等作用。丹參能明顯提高VMC患兒紅細胞C3b受體花環率（C3bRR）而降低血清循環免疫復合物（CIC），增加紅細胞的免疫吸附能力，間接地減輕了心肌損害；還具有活血化瘀、改善機體微循環的作用，能擴張冠狀動脈增加冠脈血流量，使心肌細胞得到較多的血液供應和營養物質的補充，有利于組織的修復和再生，抑制脂質過氧化，減少對心肌組織的損害。生脈具有提高心肌收縮力、改善心功能、改善心肌代謝、提高心肌對缺氧的耐受力、保護缺氧的心肌細胞、抗心律失常以及促進血液循環的作用。參附能增強心肌收縮力、調節心律、穩定血壓、擴張冠狀動脈、改善微循環。穩心顆粒對心律失常有較好的調整，可改善微循環并增強心肌的收縮力。在辨證施治的基礎上，掌握中藥藥理學特點，選用符合中醫證型的具有特定藥理作用的中藥，可明顯提高臨床療效。

4 結論

VMC發病機制至今尚未完全清楚，有待通過大量基礎和臨床研究進一步探索。雖然目前各種抗病毒治療的療效均不夠滿意，但在病毒感染早期，抗病毒制劑能有效抑制病毒復制、減輕心肌損傷、提高生存率。免疫治療由于缺乏足夠的循證醫學證據，尚存在較多爭議，故不主張常規使用免疫抑制劑治療。在心肌炎急性期采用自由基清除劑治療，對受損心肌有較好的保護作用。中醫作為經驗醫學，在辨證分型分期、療效評估及用藥劑量上存在較多分歧。盡管如此，中西醫結合仍為VMC的治療方向，中藥及其復方制劑的藥理機制研究和臨床應用必將具有更為廣闊的前景。對VMC的并發癥進行治療也是治療的關鍵，用藥應根據患者自身情況的改變適當作出調整，并且在治療過程中注意中西醫結合。

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