我院2007－2011年抗菌藥物使用量與細菌耐藥性相關性分析

蔡倩，劉蕾，艾效曼（1.北京大學藥學院藥事管理與臨床藥學系，北京100083；.北京大學第五臨床醫學院/衛生部北京醫院，北京 100730）

抗菌藥物是一類具有對病原微生物產生抑制或者殺滅作用的藥物，包括抗生素及人工合成藥物（磺胺類和喹諾酮類等），臨床主要用于治療各種病原微生物引起的感染性疾病。自從1935年第1個磺胺藥應用于臨床和1941年青霉素問世后，此類藥物發展迅速，種類繁多，目前應用于臨床的已有200余種，許多過去無法治療且病死率很高的感染性疾病都已得到了有效的控制[1]。但隨著各級醫院抗菌藥物的處方數量不斷增多，細菌耐藥性的問題受到了人們的廣泛關注，因此規范抗菌藥物的使用尤為重要。本文針對我院2007－2011年抗菌藥物的使用情況進行調查，并討論其與細菌耐藥性之間的相關性，為臨床合理選用抗菌藥物提供科學依據。

1 資料與方法

1.1 抗菌藥物的使用情況

1.1.1 資料來源。本文資料來源于我院2007－2011年抗菌藥物處方數據，即對5年每日的處方進行統計得到的數據。本項統計的抗菌藥物不包括抗結核藥、抗病毒藥、抗寄生蟲藥、外用抗菌藥物。

1.1.2 方法。根據化學結構不同，將我院常用抗菌藥物分為頭孢菌素類、氟喹諾酮類、青霉素類、碳青霉烯類、大環內酯類、氨基糖苷類、硝基咪唑類、糖肽類等。分年度按類別對我院每日處方中抗菌藥物的應用情況進行分析，導入Excel表格進行數據分類、統計，對用藥頻度（DDDs）排序進行比較。

采用世界衛生組織（WHO）推薦的約定日劑量（DDD），DDD值根據《中華人民共和國藥典·臨床用藥須知》（2010年版）二部[2]和《新編藥物學》（第17版）[3]及藥品說明書的主要臨床用途，采用其主要適應證劑量范圍的中間值；新藥則根據藥品說明書確定劑量。以藥品消耗的總劑量除以相應的DDD值，得到DDDs，可用來衡量藥物的使用頻率。DDDs越大，說明該藥的使用頻率越大。

1.2 細菌的耐藥情況

1.2.1 資料來源。菌株來源于我院2007－2011年從臨床樣本分離的細菌。去除同一患者同一部位分離的重復菌株。

1.2.2 細菌鑒定及藥敏試驗。菌種鑒定均采用全自動細菌鑒定分析系統VITEK-compact或API系統鑒定，細菌鑒定到種[4，5]。藥敏試驗采用紙片擴散法（Kirby-Bauer法）。質控菌株：大腸埃希菌ATCC 25922及ATCC 35218、銅綠假單胞菌ATCC 27853、金黃色葡萄球菌ATCC 25923、肺炎鏈球菌ATCC 49619及流感嗜血桿菌ATCC 49247。最初連續做4 d的質量控制，合格后每周做質控[6]。

1.2.3 致病菌選擇及耐藥率統計。按美國臨床實驗室標準化協會（CLSI）2012年版判斷藥敏試驗結果[6]，采用WHONET 5.4版本統計分析數據。

1.2.4 細菌耐藥性與藥物DDDs相關性統計。將5年間藥敏試驗涉及的所有藥物的DDDs值及相應耐藥菌的耐藥率導入SPSS 13.0統計軟件，對抗菌藥物的DDDs與細菌耐藥率間作相關性分析，計算Pearson相關系數。

2 結果

2.1 各年度各類抗菌藥物DDDs、排序及變化趨勢

我院2007－2011年各類抗菌藥物DDDs及排序詳見表1；DDDs變化趨勢詳見圖1。

由表1可見，5年中我院抗菌藥物的總DDDs呈上升趨勢，總增幅達5.22%，排序列前5位的分別為頭孢菌素類、氟喹諾酮類、大環內酯類、青霉素類及硝基咪唑類。頭孢菌素類在整個抗菌藥物的使用中一直占主導地位，從圖1可見，該類藥物的DDDs上升趨勢明顯，其值遠大于排序第2位的氟喹諾酮類。氟喹諾酮類及大環內酯類雖仍廣泛使用，但近5年來，二者的DDDs均有所下降。其中大環內酯類降幅不大，平均每年為1.72%；氟喹諾酮類的降幅明顯，2011年與2007年相比，DDDs降幅達26.6%。這可能與2009年衛生部下發《衛生部辦公廳關于抗菌藥物臨床應用管理有關問題的通知》（衛辦醫政發[2009]38號）有關，該文件中要求嚴格控制氟喹諾酮類藥的臨床應用，嚴格掌握其臨床應用指征，特別是要嚴格控制氟喹諾酮類藥作為外科圍手術期預防用藥。硝基咪唑類、抗真菌藥5年中的DDDs總體呈上升趨勢，增幅不大。青霉素類的使用基本呈平穩態勢。碳青霉烯類的DDDs除2008年稍有下降，總體呈上升趨勢，且增幅明顯，5年來增幅分別為26.29%（2007年）、29.99%（2009年）、39.96%（2010年）、5.36%（2011年）。

表1 我院2007－2011年各類抗菌藥物DDDs及排序Tab 1 DDDsand the order of variousantibacterialdrugs in our hospital from 2007 to 2011

2.2 各年度臨床分離的常見菌株

我院2007－2011年臨床分離的常見菌株詳見表2。

由表2可見，5年來，銅綠假單胞菌、不動桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黃色葡萄球菌一直是我院分離獲得的排名前6位的細菌。除金黃色葡萄球菌外，其余5種均為革蘭陰性菌，提示我院醫院感染菌以革蘭陰性菌為主。雖分離獲得的細菌按數量排序變化不一，但銅綠假單胞菌一直居首位，這與胡陽敏等[7]的報道一致。

2.3 各年度常見細菌耐藥率

我院2007－2011年常見細菌耐藥率詳見表3。

由表3可見，銅綠假單胞菌的耐藥率呈上升趨勢，對β-內酰胺類敏感性逐漸降低，對復方磺胺甲唑更呈現出高達90%以上的耐藥率，對環丙沙星、阿米卡星仍保持較低耐藥率。不動桿菌屬對β-內酰胺類的耐藥率總體高于銅綠假單胞菌，有的上升較快（如哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮等），耐藥率一直保持在較高水平的有氨芐西林，耐藥率較低的有頭孢哌酮/舒巴坦。

銅綠假單胞菌和不動桿菌屬對碳青霉烯類（包括亞胺培南/西司他丁、美羅培南）的耐藥率明顯高于大腸埃希菌及肺炎克雷伯菌，前兩者的耐藥率最高達到60%以上。不動桿菌屬及銅綠假單胞菌對同類抗菌藥物的耐藥率基本相似，提示存在交叉耐藥現象，應引起臨床醫師及藥師的重視。

大腸埃希菌與肺炎克雷伯菌對氨芐西林、氨芐西林/舒巴坦的耐藥率基本相似，對頭孢呋辛、慶大霉素、環丙沙星、復方磺胺甲唑等的耐藥率有明顯差異；對氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦這些含復合酶制劑的青霉素類抗生素的耐藥率明顯低于氨芐西林、哌拉西林這些單一成分的青霉素類抗生素；對阿米卡星保持較低耐藥率，但對同為氨基糖苷類的慶大霉素的耐藥率較高，與國內[8]報道一致。

表2 我院2007－2011年臨床分離的常見菌株Tab 2 Common clinical isolated bacteria in our hospital from 2007 to 2011

表3 我院2007－2011年常見細菌耐藥率（%）Tab 3 The resistance of comm on bacteria in our hospital from 2007 to 2011（%）

金黃色葡萄球菌為我院常見的革蘭陽性菌，對慶大霉素、左氧氟沙星呈現出極高的耐藥性，對復方磺胺甲唑的耐藥率低；對紅霉素、克林霉素、復方磺胺甲唑的耐藥率呈逐年下降趨勢；未發現對萬古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌。

2.4 細菌耐藥性與藥物DDDs相關性統計

利用SPSS 13.0軟件對藥敏試驗中涉及到的藥物及其耐藥菌耐藥率之間相關性進行分析后，發現肺炎克雷伯菌對美羅培南的耐藥率與其DDDs間有高度的相關性，相關系數r＝0.936（P＜0.05）。

3 討論

5年來，我院DDDs排序列前3位的一直都是頭孢菌素類、氟喹諾酮類、大環內酯類。早期病原菌未明時，臨床醫師通常進行經驗性抗感染治療，一般從抗菌譜、耐藥性、安全性及經濟性等方面權衡考慮后作出決定，選用廣譜抗菌藥物以盡可能覆蓋可能的致病菌。頭孢菌素類具有抗菌譜廣、抗菌作用強、對酶較穩定、過敏反應較青霉素少等優點成為臨床治療感染性疾病的一類重要藥物[9]。喹諾酮類的特點是抗菌作用強大，對革蘭陽性菌、革蘭陰性菌、厭氧菌均有較好的覆蓋[10]，第3、4代氟喹諾酮類藥物對銅綠假單胞菌也有很好的效果。大環內酯類具有血漿半衰期長、耐受性良好等特點，在臨床對抗感染性疾病和非感染性疾病上顯示出良好的效果[11]，如阿奇霉素一直是支原體、衣原體感染引起的肺炎的一線用藥。正由于上述3類藥物突出的優點使得它們成為臨床經驗用藥的首選。但隨著氟喹諾酮類、頭孢菌素類及大環內酯類的廣泛使用，我院分離的致病菌對它們的耐藥率一直處于較高水平，這些都為臨床醫師、藥師敲響警鐘，在藥物應用方面應做到更加合理規范，杜絕無指征用藥、用藥時間過長的現象。

含β-內酰胺酶抑制劑的復合抗菌藥物由于耐酶成分的加入使得產β-內酰胺酶的細菌得到較好地控制，如產β-內酰胺酶的大腸埃希菌及肺炎鏈球菌對該類抗菌藥物的耐藥率明顯低于不含酶抑制劑的同成分抗菌藥物，因此該類藥物在對產超廣譜β-內酰胺酶細菌的控制方面會占據一定地位。

將每種抗菌藥物的DDDs值與相應耐藥菌耐藥率之間的相關性一一分析后，結果顯示肺炎克雷伯菌對碳青霉烯類仍保持極高的敏感性，但已發現其對美羅培南的耐藥率與該藥物DDDs間的相關系數r＝0.936（P＜0.05）。提示臨床應引起高度重視，嚴格限制該類藥物的使用，以防止或減緩耐藥率的繼續上升[12]。其余相關性分析結果沒有統計學意義，但耐藥率的改變趨勢確實與DDDs之間存在一定關系。由此不難看出，細菌耐藥率與DDDs間存在內在關系，DDDs的增長在一定程度上引起了耐藥率的上升：2008、2009年亞胺培南/西司他丁的DDDs分別增長了25.43%、9.26%，與此同時不動桿菌屬的耐藥率分別上升了63.91%、9.54%；2011年亞胺培南/西司他丁的DDDs下降了7.75%，不動桿菌屬的耐藥率也下降了11.95%。同樣，不動桿菌屬對美羅培南耐藥率的波動趨勢也與該藥物DDDs的變化存在相關性：2008、2010年美羅培南的DDDs分別較前一年增長了92.69%、37.11%，與此同時不動桿菌屬的耐藥率分別上升了53.71%、21.06%；2011年美羅培南的DDDs下降了9.70%，不動桿菌屬的耐藥率也下降了11.38%。

由于耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）的出現，導致金黃色葡萄球菌對青霉素類抗生素不再敏感。萬古霉素一直是治療MRSA感染的首選藥，至今未發現對萬古霉素耐藥的MRSA菌株，提示今后一段時間內萬古霉素仍可作為對抗MRSA的主要用藥。但由于該藥腎毒性較大，且滴注過快會引起不良反應，因此在使用時應嚴格控制劑量，做好血藥濃度監測。我院已發現對萬古霉素及替考拉寧耐藥的糞腸球菌及屎腸球菌菌株[13]，提示臨床應慎用萬古霉素，以防耐萬古霉素腸球菌（VRE）的流行。至今未發現對利奈唑胺耐藥的腸球菌，提示利奈唑胺可作為治療VRE的新選擇。5年來，利奈唑胺的DDDs值分別為0、6、347、547、1 117，總體呈上升趨勢，雖未發現對利奈唑胺耐藥的腸球菌，但經驗性常規應用利奈唑胺將促使細菌耐藥；且因其價格較高，故僅應在臨床考慮為耐萬古霉素的革蘭陽性球菌感染，或因聽力、腎功能不全等原因不能耐受萬古霉素毒性時選擇利奈唑胺。此外，本次調查結果顯示，金黃色葡萄球菌對復方磺胺甲唑仍保持著較高的敏感性（＜30%），且呈逐年降低趨勢。該藥可供口服，無需皮試，價格低廉，是治療金黃色葡萄球菌感染的另一種選擇。嗜麥芽窄食單胞菌對復方磺胺甲唑的耐藥率低，在今后一段時間內仍可選用該藥對抗該細菌引起的感染。

細菌耐藥現象的出現不只與DDDs有關，還可能與不合理用藥、交差耐藥等因素有關。Levy[14]認為：（1）抗菌藥物只要使用的時間足夠，就會出現細菌耐藥性，如使用青霉素25年后，出現耐青霉素肺炎鏈球菌（PRSP）；喹諾酮使用10年后，出現了腸桿菌耐藥。（2）耐藥性是不斷進化的，隨著抗菌藥物的應用，耐藥也從低度耐藥向中度、高度耐藥轉化。（3）對一種抗菌藥物耐藥的微生物，可能對其他抗菌藥物也耐藥，即交叉耐藥現象。（4）細菌耐藥性一旦出現，消失會很慢。（5）使用抗菌藥物治療后，患者容易攜帶耐藥菌。因此，為減少細菌耐藥性，提高細菌感染的抗菌治療水平，臨床醫師應參照《抗菌藥物臨床應用指導原則》，以期杜絕無指征預防使用抗菌藥物，減緩細菌耐藥性的發展。

耐藥性的發展雖取決于多種因素，但抗菌藥物的DDDs無疑對細菌耐藥性變化的影響較大。因此只有加強抗菌藥物的臨床應用管理、嚴格控制抗菌藥物的臨床應用，才能更好地對抗菌藥物加以保護，延緩或避免細菌耐藥性的產生。

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