瑞替加濱的研究進展Δ

張文彥 ，馬京京 ，賈慶忠 （1.河北醫科大學，石家莊 050017；2.河北省衛生廳衛生監督局，石家莊050071；3.開灤總醫院，河北 唐山 063000）

瑞替加濱（RTG）又稱依佐加濱（Ezogabine），是由萬安特公司和葛蘭素史克公司聯合開發的一種用于治療癲癇的藥物，商品名為Potiga/Trobalt，化學名為N-[2-氨基-4-（4-氟芐氨基）苯基]氨基甲酸乙酯。其結構與20世紀80年代在德國上市的鎮痛藥氟吡汀（Flupirtine）相似，基本母核屬于氨基吡啶類化合物，其作用靶點是KCNQ型鉀離子通道，主要通過增強KCNQ2/3亞型鉀通道功能，調節神經興奮性而治療癲癇。RTG作為第1個上市的KCNQ型鉀通道開放劑，其成功開發吸引了許多以此為靶點的新藥研究，同時其一些不良反應或毒副作用也逐漸暴露。本文通過查閱文獻，主要從RTG的藥效學、毒理學及機制方面進行綜述，以期為臨床使用和新藥開發提供幫助。

1 抗癲癇動物研究

1.1 急性癲癇[1]

根據美國國立衛生研究院（NIH）提供的抗癲癇藥試驗的一般程序，RTG在急性癲癇動物模型中的主要試驗內容包括：最大電驚厥休克試驗（MES）和化學物質致驚厥試驗，其中在MES試驗中RTG不同給藥方式的半數有效量（ED50）分別為：大鼠：2.87（ig）、5.1（ip）mg·kg－1，小鼠：26.8（ig）、9.3（ip）mg·kg－1；提高電驚厥耐受閾值50%的腹腔注射劑量為1.6mg·kg－1。抗化學物質致驚厥試驗中，小鼠腹腔注射RTG后的ED50分別為13.5（sc，戊四唑（PTZ））、18.6（sc，苦味毒）、4.4～9.8（iv，N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA））mg·kg－1，提高對PTZ耐受閾值出現Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ癲癇癥狀的腹腔注射給藥的起始劑量分別為：18.2、5.0、7.0mg·kg－1；另外，對海人藻酸以及遺傳動物模型DBA/2小鼠（聽源性驚厥動物）也均有效。但對抗荷包牡丹堿和士的寧所誘導的驚厥不是很敏感，腹腔注射給藥的ED50均＞30 mg·kg－1。由于上述實驗模型出現典型全身強直癥狀是癲癇大發作的主要表現形式，提示RTG對癲癇大發作有效。

1.2 慢性點燃癲癇[2，3]

通過電刺激或化學物質誘導制備的動物點燃癲癇模型是研究抗癲癇藥常用的方法，具有可誘導、反復發作等特點，是模擬人類癲癇部分發作的理想動物模型。在大鼠杏仁核電刺激點燃模型中，RTG腹腔注射2.5～5mg·kg－1或經口給藥10～15mg·kg－1，可劑量依賴性地改善點燃動物驚厥癥狀；200mg·kg－1可顯著改善行為學評分值；甚至在經口給藥0.01mg·kg－1劑量時就可明顯提高點燃過程中出現的后放電閾值。在幼年大鼠海馬點燃的模型上，使用3個年齡段的幼鼠（P1、P21、P35）分別按照2.5、5、5mg·kg－1劑量腹腔注射RTG，可以提高后放電的閾值，縮短后放電的時程，降低行為學評分。在快速點燃不同年齡段大鼠模型中，通過與左乙拉西坦、拉莫三嗪、托吡酯進行比較，發現RTG對起效的年齡范圍比托吡酯更廣。在對拉莫三嗪耐藥的杏仁核點燃大鼠上，RTG仍可能降低大鼠癲癇行為學評分和后放電時程。雖然丙戊酸鈉、氯硝西泮、左乙拉西坦也同樣有效，但卡馬西平、苯妥英、托吡酯卻不明顯。在精神運動型癲癇模型中，RTG可以阻斷32、44m A電流刺激引起的驚厥，ED50分別為26、44mg·kg－1；如果與其他抗癲癇藥比較，如苯妥英、拉莫三嗪等，在高電流刺激下RTG的效價更高，其他藥可能需要3～50倍劑量才能控制癲癇癥狀，而RTG所需劑量更低。點燃試驗提示，RTG對癲癇反復發作或部分發作有效。

1.3 其他

1.3.1 顳葉癲癇[4]。此類癲癇是由于病灶神經元放電或損害影響到整個或部分顳葉的癲癇發作，通常為部分發作以及繼發性全身性發作或混合發作，經常發作會引起記憶損傷，反映在臨床中最常見的神經病理變化是海馬齒狀回顆粒細胞樹突出現苔蘚纖維發芽。在一項由多個抗癲癇藥比較實驗中，主要觀察癲癇引起的神經退行性病變，雖然還沒有更翔實的數據證明RTG可以有效防止神經病理性改變，但是在一項離體的大鼠腦片試驗中，發現用高鉀或γ-氨基丁酸A型（GABAA）受體阻滯藥（Picrotoxin）引發的癲癇樣放電和神經元的硬化損傷中，RTG因為能有效地抑制簇狀放電（IC50＝3.1mmol·L－1）而減輕神經元老化病變的過程。

1.3.2 聽源性驚厥[5]。雖然目前還不清楚聽源性驚厥真正的致癇基因，但RTG對于模型動物表現出一定的療效。RTG按照3、10mg·kg－1劑量腹腔注射對于有癲癇傾向的大鼠可起到有效預防作用，在DBA/2型聽覺癲癇的小鼠試驗中其有效的防治ED50為3～10mg·kg－1。

1.3.3 失神性癲癇[6]。這樣的動物模型一般很難進行評價，因為無明顯特征，但是通過監測缺失的腦電圖中有特征性的癲癇波（6～11 Hz，持續＞1 s）的方法可以作為佐證的一種手段。RTG經口給藥在劑量＜10mg·kg－1時沒有明顯的改善效果，更高劑量下又會影響大鼠的行為特征，對照藥乙琥胺（25～300 mg·kg－1）、地西泮（0.3～3 mg·kg－1）、丙戊酸鈉（200～400mg·kg－1）呈劑量依賴性地抑制癲癇波的出現，這就提示RTG可能對失神性癲癇發作無效。

在所有類型的癲癇中，持續發作是最嚴重的一種形式，在意識未完全恢復時又頻繁再發，若不及時治療，可因高熱、循環衰竭或神經元興奮毒性導致不可逆的腦損傷，致殘率和病死率很高。早在1988年，Walton等用鈷導致皮層損傷大鼠外周神經方法注射DL-高半胱氨酸硫內酯（D，L-HCT），可以模擬產生癲癇持續狀態，并且一些藥物如苯妥英、丙戊酸鈉、苯巴比妥對其均有效，而拉莫三嗪無效；5mg·kg－1的RTG腹腔注射可明顯延遲因為注射D，L-HCT引起的癲癇，也可降低癇樣腦電（EEG）簇狀放電，但不能完全阻止發作。

2 體外研究

RTG除了有明顯的抗癲癇作用外，還有中樞神經保護作用，在體外培養PC12細胞，RTG 10mmol·L－1可能抑制由L-谷氨酸導致的細胞死亡，但不能阻止左旋多巴導致的細胞調亡[7]。近期在海馬腦片培養的神經細胞上進行觀察，發現RTG在0.01～10mmol·L－1范圍內可能濃度依賴性地防止撤血清導致齒狀回部位細胞的死亡，IC50為0.4mmol·L－1，但對NMDA和再充氧所引起的CA1區的細胞毒無明顯作用。并且認為RTG的這一神經保護作用并不受KCNQ2/3通道阻滯藥的影響，認為是由于其所具有的抗氧化發揮的作用[8]。在一項麻醉大鼠海馬CA1區的微透析實驗研究中，RTG可以減少4-氨基吡啶（4-AP）引起的谷氨酸釋放，防治應用4-AP后24 h CA1區神經損傷，但不能改變EEG。

RTG對疼痛表現出一定的治療作用，例如它能減輕辣椒素（Capsaicin）引發的小鼠內臟疼痛與酸刺激引發的大鼠肌纖維痛、機械敏感性痛和熱痛[9]。在結扎小鼠腰5脊神經引起的疼痛模型上，10mg·kg－1的RTG與100mg·kg－1的加巴噴丁和10mg·kg－1曲馬多一樣能有效緩解機械刺激與熱刺激引起的痛覺過敏[10]。RTG還可劑量依賴性地減輕陣發性肌張力障礙和左旋多巴導致的運動功能障礙癥。

3 作用機制

RTG作用的靶點為KCNQ通道蛋白，這是一種電壓依賴性鉀離子通道，目前已發現5個亞型，RTG對其中KCNQ2和KCNQ3這2種亞型選擇性高。其可以濃度（0.1～10mmol·L－1）依賴性地增強KCNQ2/3電流（EC50：（1.68±1.5）mmol·L－1），使通道激活電壓及V1/2向超極化方向平移，膜電位負值增大，加快通道激活速度，減慢去活速度[11]。RTG對不同亞型的KCNQ通道選擇性順序如下：KCNQ3＞KCNQ2/3＞KCNQ2＞KCNQ4＞KCNQ5，其EC50值分別為0.6、1.6、2.5、5.2、6.4mmol·L－1[12]。由于KCNQ類型的基因在組織分布不同，KCNQ1主要分布在心肌心胞，KCNQ2、KCNQ3和KCNQ5主要分布在中樞及外周神經組織，KCNQ4主要分布在內耳毛細胞、血管平滑肌。因此RTG主要表現為中樞的調節作用，而對心血管影響較小。RTG開放KCNQ通道的是與KCNQ2～5型通道（6TM，IP）第S6跨膜區甘氨酸、S5色氨酸，導致通道穩定在開放狀態[13]。但于KCNQ1缺乏這樣的氨基酸，所以RTG對KCNQ1作用不明顯，甚至表現出一定的抑制效果。單通道膜片鉗分析發現，RTG只是增加通道開放的幾率，而不改變通道開放的電導，從通道動力學方面觀察，RGT可明顯加快激活的速率（τact），減慢去活，尤其是慢去活的過程（τslow）[14]，這一現象意味著在膜電位不變的前提下會有更多KCNQ通道停留在開放狀態。實驗也證實，10mmol·L－1的RTG促進鉀外流的作用就足以使細胞膜電位從－63mV向超極化方向發展到－70mV[15]，這樣的一個作用會使神經細胞興奮性大大降低。

RTG對神經細胞上的鈣通道和鈉通道作用不明顯，其抑制Nav+或Cav2+的IC50值均＞100mmol·L－1。在對KCNQ2/3顯效的濃度下（10mmol·L－1）對谷氨酸受體（NMDA、AMPA、Ka）均無影響。對GABAA受體有較弱的激動作用，可引起陰離子內流，但與苯二氮類的作用位點不同。

細胞水平研究揭示，RTG通過開放KCNQ通道，可促進鉀外流，降低膜電位，抑制異常興奮，一般在10mmol·L－1左右就可發揮明顯地調節作用。與傳統抑制鈉、鈣通道或調節谷氨酸、GABA受體活性的抗癲癇藥比較有所不同：一是RTG選擇性相對強；二是作用靶點新；三是中樞藥物濃度高，提示有較好的開發潛力。

組織器官水平上可利用腦片體外觀察RTG對神經興奮性的影響，在灌流液內加入4-AP、荷包牡丹堿（Bicuculline）、NMDA或低Mg2+灌流液在腦片上誘發的癲癇樣放電，均可被10～100mmol·L－1濃度范圍內的RTG所減弱。在腦片鉗記錄分析系統還可觀察到，RTG對海人藻酸在內嗅皮質層細胞誘導的癲癇樣放電有抑制作用。甚至有人對癲癇患者因手術取下的新腦皮層進行研究，也發現RTG能有效降低腦細胞的自發放電現象[16]。這些研究為分析RTG對神經放電規律的影響提供了有參考意義的數據。

4 安全性評價

RTG臨床的主要不良反應有尿潴留、神經精神癥狀（包括頭暈、困倦、眼花、幻覺、精神錯亂，甚至自殺傾向）、停藥反應及心電圖（ECG）QT間期延長導致的心律失常等。

4.1 急性毒性實驗

小鼠和大鼠灌胃的半數致死量（LD50）分別為1 000、100 mg·kg－1左右，最小致死劑量分別為臨床最大暴露量的0.8和4倍。長期毒性試驗包括小鼠13周、大鼠26周、犬52周和猴子10 d反復用藥的試驗，觀察到的最小無毒劑量（NOAEL）見表1。主要癥狀包括：中樞神經系統異常（大鼠）活動增強或減少、共濟失調、陣攣性驚厥，（犬）還表現出流涎、肌張力下降、反射消失、體溫下降等現象。泌尿系統毒性表現為（大鼠）膀胱膨大、膀胱壁加厚、炎癥、膀胱結石、尿道上皮增厚。進一步影響腎臟等其他器官表現為骨盆增大、腎乳頭壞死、腎小管退變、再生、擴張及局部出血，停藥6周可恢復。膽囊和肝臟毒性方面，RTG可導致（犬）膽囊擴張、肝細胞變性或炎癥并伴有谷丙轉氨酶（ALT）升高，肝毒性與膽囊擴張有關，膽囊的擴張與進食無關，可能是由RTG對KCNQ通道調節所造成。由膽囊擴張引起的肝臟毒性作用暴露劑量比臨床用低10倍。針對嚙齒類動物肝臟毒性主要表現為肝腫大、肝小葉中心細胞肥厚，這可能與藥物代謝的酶有關。甲狀腺腺泡腔肥大，T3、T4、TSH增高。

表1 RTG急性毒性匯總

4.2 安全藥理實驗

RTG對中樞神經系統的影響非常明顯，最突出的表現是中樞抑制，尤其是與麻醉藥合用可輕微延長異丙酚大鼠的睡眠時間（約1.4倍），明顯延長硫酚妥鈉大鼠的睡眠時間（約14倍）。轉棒試驗評價其產生神經毒性的TD50分別為：小鼠為63.4（ig）、20.5（ip）mg·g－1，大鼠為83.5（ig）、9.96（ip）mg·g－1[1]。隨給藥劑量的逐漸增加，對中樞影響越明顯，包括功能性亢進或減退、共濟失調、震顫、步態僵硬甚至在最高劑量還會引起動物驚厥、死亡等。

RTG對心臟的影響，是因為在心肌上分布有KCNQ1這種亞型的鉀通道基因，KCNQ1與KCNE1共同構成Ks鉀電流在心肌復極化過程中發揮重要的調節作用，RTG對KCNQ1亞型選擇性差，影響不明顯。據報道，隨著藥物濃度加大（＞1 mmol·L－1），RTG表現出對KCNQ1/KCNE1的抑制效應越明顯。同時，對復極化的另外一個鉀通道，hERG電流影響的IC50為59～100mmol·L－1，是臨床最高劑量（1 200mg·kg－1）血藥濃度的50倍以上。初步的研究數據表明，在治療劑量范圍內，對離體的豚鼠心肌QTc間期和犬經口給藥38mg·kg－1，1周的遙測ECG均無影響。為了觀察長期用藥對ECG的影響，對RTG及它在體內的主要代謝物N-乙酰化產物（NAMR）進行了52周和13周的犬多次給藥（100mg·kg－1·d－1）試驗，安全范圍分別為＜0.8和＜2.4，所以不排除在大劑量長期應用時對心臟的影響。

在血管平滑肌上分布有KCNQ4亞型，理論上RTG能引起血管平滑肌舒張血壓下降，但無論是動物試驗還是臨床試驗，發現在治療劑量下對血壓影響均不明顯，其原因可能與血藥濃度不高有關。但隨著劑量增加，RTG表現出一定的心血管效應，例如在清醒犬的遙控試驗中，隨劑量增加血壓可降低21%、心輸出量減少11%、心率下降42%、左心室收縮力降低36%。

RTG對呼吸系統的影響，給麻醉的豚鼠靜脈注射RTG（10 mg·kg－1），呼吸順應性會降低20%，犬皮內給藥（100mg·kg－1）可引起氣道阻力輕度升高、呼吸頻率和潮氣量增加，但無顯著性差異。但由于在肺動脈上分布有KCNQ通道，RTG很有可能引起肺血管擴張，降低肺動脈壓[17]。RTG對小鼠的胃腸系統無明顯影響，但對嚙齒類的泌尿系統尤其是膀胱平滑肌有明顯影響，RTG對膀胱平滑肌和膽道平滑肌的松弛作用很明顯，并且有種屬差異，小鼠、大鼠最敏感，其次是犬，最后是猴。小鼠引起的尿潴留還會導致腎盂積水，犬和猴子的腎臟無類似病理改變。

4.3 RTG的三致實驗

目前完成了生殖毒性、遺傳毒性、致癌的初步評價。RTG對一般生殖毒性（Ⅰ段）試驗中的雌、雄大鼠的生殖無影響；在致畸敏感期試驗中（Ⅱ段）大鼠和家兔均未出現畸胎現象；圍產期試驗（Ⅲ段）RTG對子代的影響除了高劑量組出現生長遲緩外，未出現其他明顯的發育毒性。

遺傳毒性試驗，體外的Ames試驗呈陰性結果，在哺乳動物細胞體外基因突變試驗中，觀察RTG對人類淋巴細胞增殖分裂的S9時期處理3或4 h，未引起染色體畸變，但處理20或22 h可引起一定的畸變。體內試驗研究，小鼠微核和大鼠肝細胞評價均為陰性。另外一項采用人和大鼠造血細胞進行的體內染色體損傷試驗，發現在大于臨床最大給藥劑量1 000倍左右時可見一定的細胞毒作用。

致癌試驗，在5、20、50mg·kg－1·d－1劑量下，對大鼠灌胃2年，未發現RTG有致癌影響。RTG的給藥方式包括靜脈注射、灌胃、門靜脈局部刺激，與對照組比較無區別，認為無刺激性。RTG在豚鼠的被動皮膚過敏試驗呈陰性，皮膚Buehler試驗中皮膚未顯示有明顯的刺激性。

5 臨床抗癲癇研究

在一項針對279例部分發作的癲癇患者完成的隨機、雙盲、多中心臨床試驗研究中，觀察RTG作為輔助藥物進行為期16周的療效觀察（8周強制治療，8周維持治療），使用劑量分為600、900、1 200mg·d－13組，并設安慰劑組進行比較，結果發現RTG中、高劑量均可有效改善癲癇的發作情況，有效率分別達23%、32%（P＝0.021）、33%（P＝0.016）[18]。

近期開展的另一項針對癲癇患者部分發作的臨床試驗，通過隨機、雙盲、安慰劑對照方法，對305例患者進行為期18周的臨床觀察（先是6周的強制治療，然后是12周的維持治療），RTG 1 200mg·d－1（n＝153）和安慰劑（n＝152）進行比較，癲癇患者部分發作頻率平均減少分別為44.4%和17.8%（P＜0.001）。256名患者（RTGn＝119；安慰劑n＝137）進入到12周的維持治療階段，其有效率分別為55.5%和22.6%（P＜0.001）[19]。

針對頑固性部分發作癲癇患者，給予1～3種抗癲癇藥進行配伍觀察。第1個研究超過6周，RTG的用量為1 200mg·d－1，其有效率為45%，對照組為18%。在第2個研究中，RTG的用量在2～4周內逐漸遞增到600或900mg·d－1，其反應率分別為31.5%和39.5%，對照組為17.3%。RTG在上述臨床試驗中常見的副作用主要有頭暈、嗜睡、疲勞、共濟失調等[20]。

其他可能的適應證，現有的證據顯示RTG不僅有抗癲癇作用，對其他疾病也有一些療效，例如神經性疼痛、偏頭痛、情感障礙、痙攣、腿多動綜合征等。RTG可減輕疼痛模型大鼠的傷害性疼痛。有趣的是，RTG 1mg·kg－1可顯著抑制安非他命+氯氮引起的自發活動，顯示了其可能的抗躁狂作用。RTG還可抑制由可卡因、哌甲酯和苯環利定對大鼠所引起的神經興奮作用，顯示了治療成癮性的潛力。此外，還有報告顯示RTG對阿爾茨海默病的治療有益。但在最近一項RTG主要針對帶狀皰疹后引起疼痛的臨床治療研究中，采用187例患者日劑量用藥300和900mg的試驗方案未能證實其有效性，因此以KCNQ為靶點的鎮痛藥物研發風險增大。

總之，RTG作為第1個以KCNQ為靶點的藥物，與其他抗癲癇藥作用機制完全不同，它的出現是抗癲癇藥的一個新亮點，引起了人們極大的興趣。其他方面的生理作用如神經保護、神經疼痛、高血壓（尤其是肺動脈高壓）、腦卒中等方面的機制還有待研究。現有實驗數據提示RTG相對安全，在中樞和泌尿系統出現的不良反應或毒性作用對臨床研究有重要的提示意義。

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