不同運動對骨骼肌mTOR信號傳導通路影響的研究進展

姜洋

（華東師范大學體育與健康學院 上海 200062）

不同運動對骨骼肌mTOR信號傳導通路影響的研究進展

姜洋

（華東師范大學體育與健康學院 上海 200062）

運動是一個需要大量能量的過程，而能量則是來源于骨骼肌的收縮。骨骼肌的收縮會消耗能量，這樣會改變機體的能量平衡，因此會啟動抑制這種改變的機制。大量的研究表明，mTO R（哺乳動物雷帕霉素靶蛋白）在其中發揮了重要的作用。運動對mTOR的表達及信號通路產生顯著的影響。本文主要探討不同的運動方式對骨骼肌mTOR信號傳導通路產生的不同的影響，主要是從分子生物學的角度闡明運動如何引起身體形態的改變。

骨骼肌 mTOR 信號傳導通路 運動方式

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一種絲氨酸和蘇氨酸蛋白激酶，鏈霉菌的衍生物雷帕霉素可以阻斷其活性，因此而得以命名。由2459個氨基酸分子和289 kD a的分子量組成的一種大分子蛋白質叫mTOR。mTOR 的活性受到細胞生長因子、營養素以及能量敏感相關信號通路的調節，它是細胞內高度保守的營養狀態和能量水平感受器。它在細胞的生長、增殖、分化、存活和遷移上扮演了重要的角色。mTOR是一種強有力的促蛋白合成的信號分子，在蛋白合成的調控中占有重要的地位[1]。mTOR信號轉導通路是營養、化學和運動等因素導致細胞分化和細胞生長的一個關鍵信號轉導通路。

1 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）的信號傳導通路

1.1 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）上游信號

在哺乳動物的細胞中， ATP、氨基酸活化和各種生長因子是調控mTOR活性的上游信號。其中PI3K/ Ak t/ PKB通路是mTOR信號轉導中一條極其重要的通路，這條通路的上游信號是多種生長因子。然而ATP和氨基酸調控mTOR活性的信號通路現在還不甚清楚。

mTOR還可以被IGF-1和胰島素等激活，它的機制目前研究的比較透徹。其中IGF-1與其受體IGF-1R結合形成配基受體復合物，然后受體的殘基會被磷酸化，磷酸化后的殘基具有活性，進而再激活胰島素受體底物IRS-1，磷酸化的IRS-1會與PI3K結合，使得PI3K活化，最終使整個信號通路的下游靶蛋白Ak t（PKB）磷酸化，最終導致mTOR磷酸化使其具有活性。

氨基酸也對mTOR的活化具有重要，但是爭議較多，現在還不甚清楚[3]。在這個通路里面有一個是較為認可的，即TSC1/2信號傳導通路。該路徑主要通過TSC1/2與mTOR復合物來實現。

1.2 哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）下游信號

mTOR信號轉導通路促進蛋白質合成主要是通過對下游信號產生效應的。4E-BP1信號傳導通路是較為復雜的。其中4EBP1抑制eIF4E，他們兩個是通過磷酸化來影響的。也就是說，當4E-BP1在沒有磷酸化時，與eIF4E結合；然而當它被mTOR磷酸化，eIF4E就和eIF4E分開。這個時候它會與eIF4G結合，并形成復合物eIF4F，這個時候啟動翻譯過程。

運動激活mTOR的反應和蛋白質合成增加的一個重要標志就是m T O R的下游信號通路中的一個極其重要的蛋白是p70s6k，p70S6K 屬于S6K家族，p70S6K的第一個基因編碼是S6K1。S6K1是在生物體內普遍存在的一種蛋白，其中mTOR信號通路可以調節其活性。S6K1可以磷酸化eIF4B、核糖體蛋白S6（RPS6）和真核翻譯延伸2（eEF-2）[4]。

2 不同運動對骨骼肌mTOR信號傳導通路的影響

2.1 耐力運動對骨骼肌mTOR信號傳導通路的影響

耐力運動對骨骼肌mTOR的影響和抗組訓練的影響是有很大區別的。國內很多研究普遍認為，耐力運動在一定程度上增加mTOR的表達。曹師承[5]等人讓大鼠進行低強度的有氧耐力運動，研究發現有氧耐力運動能提高大鼠骨骼肌對胰島素的敏感性，改善胰島素受體信號途徑脂酰肌醇-3-激酶的下游底物mTOR蛋白表達及mTOR和P70S6K磷酸化水平。賀道遠[6]測定了大鼠在急性耐力運動后骨骼肌IGF-1、PKB和mTOR蛋白表達，結果顯示一次急性耐力運動后大鼠骨骼肌I G F-1、PKB、mTOR都顯著上升，提示急性耐力運動激活mTOR信號通路。苑紅、牛燕媚[7]等人發現有氧運動明顯增加了機體組織對胰島素的敏感性，他們認為有氧運動可能是通過降低mTOR/S6K1信號通路的活性而促進了骨骼肌的能量代謝，另外還發現6周有氧跑臺訓練可以顯著提高小鼠骨骼肌對胰島素敏感性而改善胰島素抵抗的癥狀。趙華[8]等人研究表明，耐力運動促進mTOR/p70S6K通路的表達，進而促進肌肉蛋白合成；單純低氧暴露可通過抑制mTOR/p70S6K表達，而抑制肌肉蛋白合成，低氧耐力運動可削弱低氧對mTOR/p70S6K表達的抑制作用。低氧運動對mTOR及p70S6K的影響有時程變化，且有時程差異。

以上的研究都表明了，有氧耐力運動對mTOR的表達具有積極影響。但是國外的許多研究卻有異議。Gustavo A Nader[9]的研究發現，有氧耐力訓練僅僅增強了AMPK的活性及其mRNA表達，但是APMK活性的增加卻抑制了mTOR的活性以及其下游信號傳導通路，顯示出AMPK與mTOR具有相反的作用。

目前，關于耐力訓練影響蛋白質合成信號轉導通路的研究比較少，有些研究表明一次有氧訓練可以急性增加肌肉蛋白合成，這可能是由于與合成代謝有關的信號轉導通路被激活有關。對于有氧耐力運動對mTOR表達的影響還無法闡明清楚，存在很大的爭議。這可能是由于國內外學者研究側重點的不同，以及研究對象和實驗方法存在較大的差異。

2.2 抗阻運動對骨骼肌mTOR信號傳導通路的影響

由于mTOR的主要作用是增加肌肉蛋白的合成，因此抗組訓練對mTOR信號傳導通路的影響研究的更為全面。國內外很多學者都采用爬梯和跑臺運動來模擬抗組訓練，同時采用較大的實驗負荷。

曾凡星[10]等人對大鼠進行1周跑臺運動后發現，適量抗阻運動增強mTOR通路的表達，且下游信號的變化幅度明顯大于上游信號。Atherton模擬抗阻練習和耐力練習，分別是使用高、低頻電刺激來刺激離體的骨骼肌來完成的。肌纖維和肌漿蛋白的合成率增強5.3倍和2.7倍這是高頻電刺激可以達到的，而低頻電刺激則只能使UCP3 mRNA增加11.7倍。急劇增Ak t的Ser473和TSC2磷酸化及mTOR和GSK-3等的活性是通過高頻電刺激做到。而增加AMPK T hr172磷酸化則是通過低頻電刺激。抗阻訓練增加肌肉蛋白的合成，而mTOR在這個過程中起著重要的作用。以上研究都表明了抗阻訓練對mTOR的積極影響。

3 結論與建議

運動與mTOR信號傳導通路的關系，存在一些還未解決的問題。其中主要的是耐力運動對mTOR信號傳導通路的影響，到底是增強還是減弱mTOR的表達還是無法確定，國內外對此也存在很大的爭議。雖然抗組訓練對mTOR的影響研究的較為透徹，但是訓練對mTOR的具體通路的研究還不明確。這也由于mTOR的通路還不能完全確定。另外，mTOR信號通路受不同的運動模式的影響，因此為了更好的了解mTOR信號轉導通路，就要對不同運動模式的時間、強度和類型有比較深入的了解。所以，還有待深入探索對運動激活mTOR活性及其影響的具體通路的機制研究。

[1]賀道遠,曾凡星.運動與骨骼肌mTOR信號傳導通路研究現狀[J].中國運動醫學雜志,2006,9(25):331～337.

[2]關尚一,張少生,李秋利,等.mTOR/p70s6k通路與運動誘導的肌肉蛋白質合成[J].中國組織工程研究與臨床康復,2009,13(24):4738～4740.

[3]趙賢,李世昌,李小英.mTOR信號傳導通路及運動對其影響的分子機制綜述[J].體育學刊,2008,15(6):109～112.

[4]楊風英,劉效磊,牛燕媚,等.運動及限食對mTOR信號通路的影響及其與衰老關系的研究進展[J].中國運動醫學雜志,2011,30(5):473～476.

[5]曹師承,孫黎光,趙剛,等.有氧運動對大鼠骨骼肌mTOR活性與蛋白表達的影響[J].中國康復醫學雜志,2008,23(1):34～36.

[6]賀道遠,曾凡星,葉鳴.急性跑臺運動后大鼠骨骼肌PKB和mTOR蛋白表達的變化[J].武漢體育學院學報,2008,42(12):54～55.

[7]牛燕媚,苑紅,張寧,等.mTOR/S6K1信號通路與胰島素抵抗的關系及有氧運動對其影響的研究[J].中國應用生理學雜志,2010,26(4):399～403.

[8]趙華,曾凡星,張漓.4周低氧運動對骨骼肌mTOR/p70S6K通路的時程影響[J].體育科學,2010,30(1):354～356.

[9]Bodine S C,S tit T N,Gonzalez M,et al.Ak t/mTOR pathway is a crucial regulator of skeletal muscle hypertrop h ya nd can prevent muscle atrop h y in vivo[J].Nat Ce llBiol,2001,3(11):1014～1019.

[10]曾凡星,朱晗,趙華,等.1周跑臺運動對大鼠骨骼肌m TOR信號通路的影響[J].西安體育學院學報,2011,28(1):54～58.

G 804.6

A

2095-2813(2012)09(c)-0013-02