多囊卵巢綜合征不孕患者的當(dāng)前治療趨勢

閆曉明 孟小鈺 祁 冰 侯麗輝

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)，是最常見的內(nèi)分泌紊亂性疾病之一，它影響到約5%～10%的育齡期婦女并且是構(gòu)成婦女不孕的最常見的原因［1］。主要臨床特點是雄激素過多和卵巢的多囊性改變。臨床表現(xiàn)包括月經(jīng)失調(diào)，高雄激素血癥和肥胖。這種疾病不僅影響女性的生殖健康，還影響全身的糖脂代謝。在PCOS的患者中，影響成功妊娠的因素包括無排卵，高流產(chǎn)風(fēng)險和孕晚期的并發(fā)癥［2］。PCOS患者肥胖發(fā)生率也很高，研究表明肥胖對生育能力有一定的影響。而胰島素抵抗的出現(xiàn)，增加了PCOS患者2型糖尿病的風(fēng)險。

2003年由歐洲生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會修訂的PCOS的鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)為:卵巢呈多囊性改變，高雄激素血癥的臨床和生化指標(biāo)，無排卵。符合以上3條的其中兩條即可診斷。盡管在過去幾年診斷標(biāo)準(zhǔn)得到了統(tǒng)一，但在對不孕的治療方面，標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一仍有待確立。近來，塞薩洛基尼生殖醫(yī)學(xué)工作小組的報告對與PCOS有關(guān)的不孕癥的治療達(dá)成了新的共識:改善生活方式，排卵誘導(dǎo)治療，胰島素增敏因子，外科治療，及輔助生殖技術(shù)的應(yīng)用。

一、非藥物療法

1.生活方式的改變:生活方式的改變必須放在首位，特別是體重指數(shù)＞28kg/m2的時候。肥胖與排卵、流產(chǎn)、及妊娠后期并發(fā)癥(如子癇前期和妊娠期糖尿病)的聯(lián)系密切［3］。肥胖是PCOS的常見癥狀，致使人體缺乏或延遲對不同治療的反應(yīng)性，減重能夠逆轉(zhuǎn)與PCOS相關(guān)的激素紊亂［提高了血漿性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)的濃度以及降低胰島素和雄激素水平］，從而提高排卵和妊娠率［4］。減少初始體重的5%～10%就能夠使卵巢功能重建。肥胖的治療包括改變生活方式(節(jié)食和鍛煉)和內(nèi)外科治療。這些治療必須在懷孕之前進(jìn)行并且不能夠與生殖治療相結(jié)合。

2.控制飲食:減重必須控制熱量的攝入。對于PCOS伴有胰島素抵抗的肥胖患者，推薦減少糖類的攝入。對PCOS患者不同節(jié)食效果的比較研究表明，不同的飲食模式在減重或重建排卵的結(jié)果中沒有顯著差異［4］。2005年，Reaven指出低脂飲食能降低高胰島素血癥，從而提高新陳代謝的效能。

3.運動:對于短期的飲食療法來說，不同的飲食方式并沒有發(fā)現(xiàn)顯著的差異。所以建議PCOS患者多進(jìn)行體育鍛煉。體育鍛煉可以有效降低體重，對不孕癥的治療起到輔助作用。充分鍛煉身體與減少不孕癥患者的無排卵周期密切相關(guān)。一些研究試圖建立一系列的運動療法來幫助PCOS的肥胖患者減重，但往往受到限制［4，5］。Moran 等［6］指出，飲食治療和體育鍛煉聯(lián)合應(yīng)用才能更有效地治療疾病。

二、藥物治療

1.克羅米芬:克羅米芬是雌激素對抗藥，能夠通過抑制負(fù)反饋來增加循環(huán)中卵泡刺激素的濃度，從而誘導(dǎo)PCOS患者的卵泡發(fā)育和排出。對于PCOS患者，克羅米芬是促排卵治療的首選，因為克羅米芬經(jīng)濟(jì)實惠，使用方便，不良反應(yīng)低，并且不需要監(jiān)測。從周期的第2～5天開始，計量為50mg/d，服5天。計量最多可增加到150mg/d，不超過美國食物和藥物管理局建議的750毫克/周期，可以連服6個周期。克羅米芬的應(yīng)用指征是無排卵，卵泡刺激素水平正常的PCOS患者，但是對體重指數(shù)＞30kg/m2和大齡患者有一定的限制。Legro等［7］發(fā)現(xiàn)體重指數(shù)＞30kg/m2和體重指數(shù)＜30kg/m2的患者在使用克羅米芬后妊娠率有很大的差異。使用克羅米芬周期排卵率可達(dá)70%～80%，但周期妊娠率只有不到22%。這些結(jié)果的不同可能是因為克羅米芬的抗雄激素作用。克羅米芬導(dǎo)致多胞胎率＞10%，也會增加卵巢過度刺激綜合征的發(fā)生。研究顯示超聲監(jiān)測對提高妊娠率并沒有產(chǎn)生確切的效果;因此，在實踐中一些機(jī)構(gòu)僅僅監(jiān)測了第1個周期，就根據(jù)患者對藥物的反應(yīng)去調(diào)整劑量。

2.聯(lián)合療法:克羅米芬加二甲雙胍。一項隨機(jī)研究發(fā)現(xiàn)兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用時，妊娠率高于兩種藥物單獨使用。使用克羅米芬時，妊娠率和活產(chǎn)率高于單獨應(yīng)用二甲雙胍，而兩者有相似的不良反應(yīng)。其他研究發(fā)現(xiàn)了二者聯(lián)合用藥的好處，然而，他們沒有提供妊娠率的數(shù)據(jù)并且這樣的研究只是一小部分。當(dāng)前，沒有任何研究把二甲雙胍作為PCOS婦女促排卵的基本治療藥物。使用胰島素增敏劑治療PCOS還沒有得到廣泛的認(rèn)同，但是對于那些伴有胰島素抵抗和肥胖的患者而言是可以用的。如果有必要使用，二甲雙胍是首選的胰島素增敏劑，并且二甲雙胍已經(jīng)取得了比使用安慰劑更好的效果。對于父母有明顯的高胰島素血癥的患者，目前二甲雙胍也是選擇之一。二甲雙胍的使用是為了改善PCOS患者的相關(guān)疾病(胰島素抵抗、2型糖尿病、血脂異常和心血管的疾病)它本身并不能誘導(dǎo)排卵，而聯(lián)合克羅米芬使用比安慰劑優(yōu)越。二甲雙胍在降低流產(chǎn)率和改善妊娠結(jié)局上還存在疑問;基于這個原因，孕期的使用劑量還不明確。

3.胰島素增敏劑:胰島素抵抗在人群中的發(fā)病率約為10%～25%。目前這種癥狀，連同高胰島素血癥，出現(xiàn)在相當(dāng)數(shù)量的PCOS患者中。一些研究者只把PCOS中的胰島素抵抗與肥胖聯(lián)系起來。Acien報道，約10%無肥胖的PCOS患者出現(xiàn)胰島素抵抗。在肥胖患者中，體重減低使胰島素靈敏度的增加，從而控制高胰島素血癥和重建排卵，而由于大幅度減重的困難，用藥來促排卵和促使懷孕便成了主要治療PCOS不孕癥的方法。

胰島素增敏劑，作為肥胖PCOS女性的治療藥物，能降低雄激素水平，促排卵，并且避免早期流產(chǎn)的發(fā)生。二甲雙胍能降低總睪酮值并增加性激素結(jié)合球蛋白的水平，使游離睪酮的指數(shù)下降。藥物的不良反應(yīng)包括胃腸功能紊亂，主要是腹瀉，當(dāng)劑量減少或與飯同食的時候腹瀉加重。最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是乳酸中毒。其他常用的胰島素增敏劑是噻唑烷二酮類藥物——羅格列酮和匹格列酮，此類藥物在促排卵方面很有效，其顯效的主要標(biāo)志是提高肌肉對葡萄糖的利用率，以降低胰島素抵抗。

Legro的研究表明與克羅米芬相比二甲雙胍存在缺點。而在體重指數(shù)＞35kg/m2時，二甲雙胍和克羅米芬聯(lián)合使用才能改善這個缺點。對排卵、受精、懷孕及活產(chǎn)率進(jìn)行評估時，克羅米芬似乎優(yōu)于二甲雙胍。目前為止并沒有充分的科學(xué)證據(jù)證明二甲雙胍的有效性，因此目前二甲雙胍不會成為PCOS患者和不孕癥患者的一線治療藥物。盡管二甲雙胍在孕期服用是安全的，但還是建議停藥，因為沒有能夠證明其安全性的可靠依據(jù)存在［7］。

4.促性腺激素及GnRH類似物:當(dāng)證實PCOS患者對克羅米芬抗藥時，第2種可能的治療方案是使用外源性促性腺激素。促性腺激素的作用機(jī)制是誘導(dǎo)排卵，通過對卵泡刺激素(FSH)的控制，維持和刺激優(yōu)勢卵泡生長。促性腺激素的主要缺點是可同時刺激多個卵泡發(fā)育，因而增加了卵巢過度刺激綜合征(ovarian hyperstimulation syndroml，OHSS)和多卵受精的風(fēng)險［8］。因此在建立周期前幾個月需要使用避孕藥來降低這些風(fēng)險，在PCOS婦女周期開始前，聯(lián)合使用二甲雙胍4～6周，可減少卵泡募集［9］。

通常FSH的劑量是每天150IU，而為了降低卵泡過度刺激的風(fēng)險，F(xiàn)SH的劑量可減少到每天37.5～75.0IU。促性腺激素推薦的最長使用周期是6周。在與PCOS有關(guān)的不孕癥治療上，提出了減量與增量這兩項方案［10］。增量方案以最小劑量開始，隨著卵泡刺激的減少而加量。使用超聲監(jiān)測如果每次卵泡均未如預(yù)期一樣增長50%，在1周后修改方案。療程通常為7～14天。減量方案是以推薦的最大劑量開始，到卵泡刺激出現(xiàn)時減量。每次更改方案，劑量便減到50%。這兩種方案更易于避免過度刺激和多胎妊娠發(fā)生。然而，近期的研究證實逐步增量的治療方案對患者來說更安全。采用增量治療方案，排卵率達(dá)70%，受孕率達(dá)20%，多胎妊娠降低了5.7%。

為提高排卵率，提出了促性腺激素釋放激素(GnRH)激動劑和促性腺激素聯(lián)合使用的方案。LH能促進(jìn)卵泡成熟，并避免自然排卵的提前。而他的缺點是高濃度的LH水平與流產(chǎn)率的上升有關(guān)。目前，由于研究證明具有這個缺點，而不能很好地證實這種方案的效能。為避免過度刺激和多胎妊娠，在使用促性腺激素治療時卵泡監(jiān)測是必不可少的。禁用的標(biāo)準(zhǔn)還沒有明確。最近的研究顯示，無兩個以上 ＞14mm的卵泡，僅僅是3～4個的10mm的卵泡，即為顯效的周期。當(dāng)血雌二醇水平超過2500pg/ml時，需要嚴(yán)格的控制。

5.來曲唑:來曲唑是一種3代芳香化酶抑制劑(AI)，目前多被用作乳腺癌婦女使用的他莫昔芬的替代物。來曲唑通過抑制下丘腦-垂體軸分泌雌激素，從而增加GnRH和FSH的分泌。能使PCOS女性的芳香酶相應(yīng)的減少，來降低卵泡負(fù)擔(dān)從而促進(jìn)排卵。他的選擇作用阻滯外圍通路來降低雌激素的數(shù)量，從而使垂體產(chǎn)生正反饋，增加FSH，優(yōu)化排卵。來曲唑的優(yōu)點是避免子宮內(nèi)膜上的外源性抗雌激素作用，從而刺激單個卵泡生長。芳香酶抑制劑被提出作為可供選擇的一種治療方法，由于其作用的可選擇性僅在性激素水平上起作用，而不是影響其他器官，從而避免了不良反應(yīng)的產(chǎn)生［11，12］。來曲唑2.5～5.0mg用5天，當(dāng)卵泡直徑≥18mm時，使用FSH(PCOS患者的正常劑量)和人絨毛膜促性腺激素(HCG，10000IU)。目前公認(rèn)的來曲唑的半衰期是45h，完全消除需要17天［13］。近期有研究表明，應(yīng)用來曲唑治療后妊娠率可達(dá)到23.39%(87例/372例)，而流產(chǎn)率僅為13.80%(12例 /87例)，與應(yīng)用重組人促卵泡激素及 CC聯(lián)合重組人促卵泡激素相比效果最好［14］。在治療方案的選擇上，AI能夠替代克羅米芬用做PCOS和那些對常規(guī)治療不顯效患者的一線治療藥物。但對來曲唑用于輔助生殖還缺乏足夠的科學(xué)證據(jù)［9］。

三、其他療法

1.體外受精技術(shù):使用體外受精技術(shù)，是不孕的PCOS婦女最后的選擇［9］。PCOS患者無排卵并不是應(yīng)用體外受精(試管嬰兒)技術(shù)的指征。只有在使用克羅米芬，促性腺激素，來曲唑都失敗時再建議采取體外受精。2006年發(fā)表的對PCOS婦女使用常規(guī)試管授精結(jié)果的薈萃分析表明，患PCOS的婦女無排卵周期會更多，促排卵周期也明顯變得更長［15］。有證據(jù)表明，之前使用二甲雙胍有提高妊娠率，同時減少OHSS的作用。OHSS是試管受精技術(shù)中最主要的并發(fā)癥，并且這種并發(fā)癥在PCOS患者中發(fā)生率更高。目前還沒有避免OHSS的治療方法，因此通過監(jiān)測來控制癥狀的同時避免并發(fā)癥的發(fā)生。PCOS患者使用體外受精技術(shù)同非PCOS患者一樣成功，這就意味著PCOS并不影響胚胎種植。

2.外科技術(shù):傳統(tǒng)的手術(shù)技術(shù)是利用高頻回路或激光進(jìn)行卵巢雙側(cè)楔形切除術(shù)。盡管這個手術(shù)具有侵蝕性，但也被廣泛的應(yīng)用，而目前已不再被廣泛用于PCOS患者的治療［9］。現(xiàn)在多用腹腔鏡來做卵巢造孔術(shù)。最近報道表明，腹腔鏡手術(shù)指征包括克羅米芬抗藥，LH亢進(jìn)的患者，或患者有行動不便，居住地遠(yuǎn)離市中心［9］。當(dāng)6個月的治療失敗，就可以將其作為最后的手段［9］。這些技術(shù)中存在的隱患是對卵巢的影響和損害程度。因此，不推薦以此用作預(yù)防OHSS。另外，如出現(xiàn)雙側(cè)輸卵管積水時，可以行雙側(cè)輸卵管切除術(shù)的同時，進(jìn)行輔助生殖技術(shù)，而在PCOS患者中，這樣的病例不常見。總之，腹腔鏡手術(shù)是一種積極的選擇，并且被用于一些特別的患者。

四、小 結(jié)

PCOS患者臨床表現(xiàn)多樣，因此，要根據(jù)是否有孕育愿望來選擇不同的治療。但不管采取怎樣的治療，生活方式的改變是治療工作和重建排卵的基礎(chǔ)。減肥是改善生活方式的關(guān)鍵，盡管體育鍛煉很重要，但減肥的關(guān)鍵是減少卡路里的攝入，這個觀點也已經(jīng)被證實。下一步就是對有妊娠愿望的患者進(jìn)行誘導(dǎo)排卵治療。對于PCOS的婦女首選克羅米芬。還有很多可能的替代治療:促性腺激素，芳香酶抑制劑等。缺點是他們的臨床效能及優(yōu)越性缺乏科學(xué)證據(jù)。而越來越多的隨機(jī)臨床試驗正在研究證明治療方法之間的顯著差異。總之，PCOS導(dǎo)致的不孕癥可以通過有效地誘導(dǎo)排卵來達(dá)到平衡。治療方案的選擇應(yīng)從整體到個別，剛開始不使用激素替代治療來誘發(fā)排卵而是為未來妊娠準(zhǔn)備最好的體質(zhì)。

1 Mulders AG，Laven JS，Eijkemans MJ，et al.Patient Predictors for outcome of gonadotrophin ovulation induction in women with normogonadotrophic anovulatory infertility:a meta-analysis［J］.Hum Reprod Update，2003，9:429-449

2 Boomsma CM，Eijkemans MJ，Hughes EG，et al.A meta-analysis of pregnancy outcomes in women with polycystic ovary syndrome［J］.Hum Reprod Update，2006，12:673-683

3 Brassard M，AinMelk Y，Baillargeon JP.Basic infertility including polycystic ovary syndrome［J］.Med Clin North Am，2008，92(5):1163-1192

4 Moran LJ，Brinkworth G，Noakes M，et al.Effects of lifestyle modification in polycystic ovarian syndrome［J］.Reprod Biomed Online，2006，12:569-578

5 Bruner B，Chad K，Chizen D.Effects of exercise and nutritional coun-seling in women with polycystic ovary syndrome［J］.Appl Physiol Nutr Metab，2006，31:384-391

6 Moran LJ，Brinkworth G，Noakes M，et al.Effects of lifestyle modification in polycystic ovarian syndrome［J］.Reprod Biomed Online，2006，12(5):569-578

7 Legro RS，Barnhart HX，Schlaff WD，et al.Clomiphene，metformin，or both for infertility in the polycystic ovary syndrome［J］.N Engl J Med，2007，356:551-566

8 Mathur R，Alexander CJ，Yano J，et al.Use of metformin in polycystic ovary syndrome［J］.Am J Obstet Gynecol，2008，199(6):596-609

9 Remohí J，Bellver J，Domingo J，et al.Manual práctico de esterilidad y reproducción humana:aspectos prácticos.Capítulo 5;diagnóstico ytratamiento del síndrome de ovarios poliquísticos［M］.3ed.Madrid Spain:McGraw-Hill/Interamericana，2008:49-60

10 Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group.Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome［J］.Fertil Steril，2008，89:505-522

11 Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine.Ovarian hyperstimulation syndrome［J］.Fertil Steril，2006，86(Suppl 5):S178-183

12 Holzer H，Casper R，Tulandi T.A new era in ovulation induction［J］.Fertil Steril，2006，85:1774-1777

13 Noriega-Portella L，Noriega-Hoces L，Delgado A，et al.Effect of letrozole at 2.5mg or 5.0mg/day on ovarian stimulation with gonadotropins in women undergoing intrauterine insemination［J］.Fertil Steril，2008，90:1818-1825

14 Ganesh A，Goswami SK，Chattopadhyay R，et al.Comparison of letrozole with continuous gonadotropins and clomiphene-gonadotropin combination for ovulation induction in 1387 PCOS women after clomiphene citrate failure:a randomized prospective clinicial trial［J］.J Assist Reprod Genet，2009，26(1):19-24

15 Heijnem EM，Eijkemans MJ，Hughes EG，et al.A meta-analysis of outcomes of conventional IVF in women with polycystic ovary syndrome［J］.Hum Reprod Update，2006，12:13-21