侵襲性NK細胞白血病1例并文獻復習

胡蓓莉 王宙政 韓艷霞

浙江省嘉興市第二醫(yī)院 嘉興

侵襲性自然殺傷（NK）細胞白血病（ANKL）是一種少見白血病/淋巴瘤，WHO對NK細胞腫瘤分為：侵襲性NK細胞白血病（ANKL），結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤（ENKL），慢性NK細胞淋巴細胞增多癥，母細胞性淋巴細胞白血病淋巴瘤。ANKL具有高度侵襲性，易于發(fā)生髓外浸潤，臨床表現(xiàn)多樣，病情進展迅速，初期診斷極易誤診。為提高對侵襲性NK細胞白血病的認識，現(xiàn)將我院確診的1例報道如下。

1 病歷簡介

患者男性，35歲，因發(fā)熱1個月入住感染科，期間查骨髓2次，髓片中見淋巴樣異常細胞分別占22%及11%，于2010年3月2日轉入血液科。體檢：T：39.2℃，神清，急性病容，皮膚黏膜無黃染，皮膚黏膜出血點（-），淺表淋巴結未及，胸骨壓痛（+），心肺（-），肝脾肋緣下未及，腹部無壓痛。血常規(guī)：WBC（0.9 ～10.6）×109/L，N 0.31 ～0.01，L 0.69~0.99。BBC（2.4~1.5）×1012/L，Hb 81～108 g/L，BPC（39～123）×109/L，LDH 377.5~1405.0 IU/L；肝功能 ALT47～109 IU/L，AST15～228 IU/L；腎功能正常。EB病毒EAIgG5 U/mL↑，EB 病毒 EBNAIgG 600 U/mL↑，F(xiàn)g1.5g/L，HbcAb 6.45S/CO↑，βD-1，3葡聚糖（真菌）17.10pg/mL，巨細胞病毒 IgG 6.6U/mL，降鈣素 0.99 ng/mL↑，F(xiàn)g1.6～3.3 g/L。血 β2-MG 5177.2μg/L，尿 β2-MG 80 000μg/L。腹部CT檢查顯示肝體積增大，脾大，腸系膜淋巴結大，雙側胸腔積液。2010年2月23日首次骨髓象：增生尚活躍，髓片中可見淋巴樣異常細胞占22%，該類細胞胞體胞核類圓形或不規(guī)則形，核染色質(zhì)略粗糙，核仁可見或隱匿，胞漿尚豐富，灰藍色，可見偽足，部分胞漿內(nèi)可見粗大的嗜天青顆粒。外周血片中淋巴樣異常細胞占3%，幼粒細胞可見。骨髓流式：①CD45/SS散點圖中未見CD45異常表達細胞群。②R1區(qū)域中的細胞CD45強表達，SS低（疑為淋巴細胞），約占37.7%,免疫表型特征：CD3+25%,CD3+CD4+12.2% ，CD3+CD8+10.2% ，CD5+24.9%,CD2+94.6%，CD7+90.7%，CD19+2.3%，CD3-CD16+2.8%，CD3-CD56+69.7% ，CD3-CD57+0.9% ，CD45RA+20.1%，CD45RO+73.8%，TCRα/β+19.8，CD3+CD2+24.8%，CD3+CD5+24.6%，CD3+CD7+22.7%，TCRγ/δ 2.6%。2010年2月23日骨髓染色體報告：染色體生長好，檢測核型16個，正常核型16個，46，XY。2月26日復查骨穿，3月2日報告與2月23日之骨髓象比較，骨髓尚增生，髓片中淋巴樣異常細胞占11%，較前略有下降，AKP59分/100N.C，粒系尚增生，嗜酸粒細胞可見，紅系尚增生，成熟紅細胞形態(tài)未見明顯異常，巨系尚增生，血小板小簇可見，晚幼紅細胞13%，成熟淋巴細胞21%，血片淋巴細胞31%。結合臨床表現(xiàn)診斷為NK細胞性白血病伴嗜血細胞綜合征、凝血功能異常。入院后給予積極保肝、降酶、輸新鮮冰凍血漿、營養(yǎng)支持等治療，并于2010年3月3日行VDCP-E方案化療（甲強龍80 mg，第1~6天，40 mg，第7~11天；強的松片30 mg，1天1次，第 3~4 天；VCR 2mg，第 1、8、15 天；IFO 2g，1 天 1次，第 2~5 天，VP-16 100mg×2 天，楷菜 60mg×1 天；3-11VP-16 100mg×1天），抗感染，升細胞及對癥支持治療。經(jīng)治療后患者體溫降至正常，肝酶下降，凝血功能糾正，血象三系回升。2010年4月9日復查骨髓示部分緩解，淋巴樣異常細胞8%。患者由于經(jīng)濟原因自動出院。電話隨訪出院20天后再次出現(xiàn)發(fā)熱癥狀，因多發(fā)臟器出血死于當?shù)蒯t(yī)院。

2 討 論

侵襲性NK細胞白血病是NK細胞系統(tǒng)性增殖的惡性腫瘤，臨床上極為罕見。該病具有高度侵襲性，暴發(fā)起病并快速進展，病程短，預后差。自1986年Fernandez等[1]首次發(fā)現(xiàn)并命名侵襲性NK細胞白血病后，國外陸續(xù)有少數(shù)此類病例報告。1997年，WHO將其歸類于成熟NK細胞惡性增殖性疾病，2001年正式將其列為成熟T/NK細胞腫瘤中的一個獨特臨床亞型。隨著流式細胞免疫檢測技術、分子生物學檢測技術的不斷發(fā)展，該病在最近10多年逐漸被國人認識。ANKL高發(fā)于亞洲人，任何年齡均可發(fā)病，主要發(fā)生于少年和青壯年，中位發(fā)病年齡42歲。發(fā)病與EB病毒感染密切相關，半數(shù)以上患者可測到EB病毒抗體。

臨床表現(xiàn)上，多數(shù)患者起病時即可表現(xiàn)為B癥狀：發(fā)熱，體溫＞38.5℃，盜汗，體重下降。最常見累及部位是骨髓、外周血、肝和脾，其次為淋巴結。也可累及皮膚、腎臟、肺、漿膜腔、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、扁桃體、縱隔及睪丸等。如累及消化系統(tǒng)則導致肝功能異常，部分伴有腹脹、黃疸、腹水。有文章報道消化道的累及可以由NK細胞表達的CD56解釋[2]，由于表達CD56細胞之間具有親和性，而消化道的肌細胞中也表達CD56，NK細胞傾向于結合到這類細胞上，易致消化道受累。疾病進展迅速，短期內(nèi)出現(xiàn)多臟器功能衰竭，中位生存期小于2個月。病程中常出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血和嗜血細胞綜合征[3]，導致外周血細胞減少。嗜血綜合征的原因與EB病毒感染的腫瘤細胞上調(diào)TNF-α的表達，TNF-α再與IFN-γ及其他細胞因子共同作用激活巨噬細胞有關[4]。

目前國內(nèi)外對侵襲性NK細胞白血病尚無統(tǒng)一的診斷標準，較公認的診斷標準：①常有發(fā)熱及肝、脾、淋巴結腫大；②外周血可以有中性粒細胞減少、貧血和血小板減少，淋巴細胞比例增高（大顆粒淋巴細胞可以增多，但不是診斷的必要條件）；③骨髓涂片和活檢均可見較多的大顆粒淋巴細胞浸潤；④細胞免疫表型為 CD2（+），表面 CD（-），胞質(zhì) CD3（+），CD56（+），CD5（-），CDb 和 CDl6 可以陽性，無 T 細胞受體重排；⑤有EB病毒抗體陽性的證據(jù)；⑥沒有特異的染色體異常，較多見的核型異常為 del（6）（q2lq25）；⑦排除其他引起大顆粒淋巴細胞增多的疾病[5]。該例患者有發(fā)熱及肝、脾、腫大；外周血有貧血和血小板減少，淋巴細胞比例增高；骨髓涂片見異常淋巴細胞及大顆粒淋巴細胞浸潤；細胞免疫表型為表面 CD2（+），CD5 弱（+），CD56（+），EB 病毒抗體陽性，故診斷侵襲性NK細胞白血病可成立。NK細胞白血病的病因以及發(fā)病機制尚未明確，有報道發(fā)現(xiàn)患者EB病毒感染檢測多呈陽性，可能與EB病毒感染有關，本例EB病毒抗體檢測陽性，與此相符。NK細胞白血病形態(tài)及免疫表型有其特點，本例患者骨髓中NK細胞胞質(zhì)中可見到較粗大的嗜天青顆粒，免疫表型均有CD3-CD56+，符合NK細胞白血病形態(tài)及免疫表型的變化。

鑒別診斷：①惰性NK細胞增多癥：以外周血中成熟NK細胞的慢性擴增為特點。當外周血中sCD3-CD56+/-CD16+NK細胞≥0.6×109/L，并持續(xù)至少6個月時可作出診斷。該病進展緩慢，無發(fā)熱，無肝脾淋巴結腫大，無EB病毒感染，無TCR基因重排。②T-LGL：該病一般呈慢性惰性病程，但也有少部分呈侵襲性，預后差，常累及外周血、骨髓、肝和脾，淋巴結累及罕見。外周血大顆粒淋巴細胞增多明顯。免疫表型特征：CD3+TCRαβ+CD4-CD8-。③結外 NK/T淋巴瘤，鼻型：兩者病程均呈侵襲性，都與EB病毒感染有關，累及鼻及鼻旁組織，包括上呼吸道和消化道，累及骨髓及外周血較罕見。典型的免疫表型為CD2+CD56+SCD3ε+。

該病由于進展快，惡性程度高，無特別有效方法，仍選擇以含蒽環(huán)類的化療方案，或是異基因骨髓移植，有嗜血細胞綜合征時選擇加用VP-16。有報道13例接受含蒽環(huán)類藥物的化療方案后有3例達到完全緩解[6]。天津血液病研究所報道9例患者，5例患者采用CHOP方案化療，2例取得完全緩解[7]。盡管目前有報道顯示造血干細胞移植有效，但例數(shù)較少，效果未能肯定。總的來說，ANKL預后差，對化療反應欠佳，絕大多數(shù)患者呈進行性、爆發(fā)性臨床過程，中位生存期2個月左右。

［1］Fernandez LA，Pope B，Lee C，et al.Aggressive natural killer cell leukemia in an adult with establishment of an NK cell line［J］.Blood,1986,67（4）:925-930

［2］Ruskova A，Thula R，Chart G．Aggressive natural killer-cell leukemia；Report of five csBe8 and review of the literature［J］．Leuk Lumphoma，2004，45：2427-2438．

［3］Siu LL,Chan JK,Kwong YL.Natural killer cell malignancies:clinicopathologic and molecular features［J］.Histol Histopathol,2002,17（2）:539-554.

［4］Mizuno S，Akashi K，Ohshima K，et al.Interferon-gamma prevents apoptosis in Epstein-Barr virus-infected natural killer cell leukemia in an autocrine fashion［J］.Blood,1999,93（10）:3494-3504.

［5］上海市中美白血病協(xié)作課題組．侵襲性NK細胞白血病的臨床研究—附九例報告［J］．中華血液學雜志，2006，27（2）：116-119．

［6］Suzuki R，Suzumiya J，Nakamura S，et al.Aggressiv natural kill-cell leukemia revisited：Large granular lymphocute leukemiaofcytotoxicNK cells［J］.Leukemia，2004，18（10）:763-770.

［7］安剛，鄒德慧，王亞非，等.侵襲性NK細胞白血病九例［J］.白血病·淋巴瘤，2009，18（2）：83-85.