中藥注射劑不良反應及再評價概述

李子軻，韋娜，曹定知，李宏霞

2. 國家成都中藥安全性評價中心，四川 成都 610041

3.四川省中醫藥科學院，四川 成都 610041

中藥注射劑(Traditional Chinese Medicine Injection，TCMI)是在傳統中藥與現代制劑技術有機結合發展起來的中藥劑型，是中藥現代化的創新成果。它從中藥或天然藥物單方或復方中提取、純化、精制有效成分后制成供注入人體的無菌制劑，分為注射液、注射用無菌粉末和注射用濃溶液[1~2]，克服了傳統中藥劑型起效遲、作用慢、生物利用度低等不足，滿足了中醫臨床急救的迫切需要，在醫療實踐中發揮著其它中藥劑型難以替代的作用。但是，近年來隨著中藥注射劑不良反應/不良事件(ADR/ADE)的增多，人們對中藥注射劑的安全性也越來越重視。藥物的ADR來自于藥物本身，而ADE則可能是由于藥物在制造、流通、使用過程中的不規范造成的不良后果。國內學者對1978年至2009年間的33種中藥注射劑ADR/ADE文獻進行系統分析后發現，中藥注射劑ADR/ADE病例報告占整體中藥病例報告的72.64%，其中嚴重ADR/ADE報告占中藥嚴重病例報告的76.57%[3]。其主要特點是：具有多發性和普遍性，危害性大[4]；涉及多系統、多器官，以過敏反應為最多[5~6]；不良反應發生速度較快，病情發展迅速，容易造成死亡。國家食品藥品監督管理局(SFDA)先后發布了《中藥、天然藥物注射劑基本技術要求》、《中藥、天然藥物注射劑基本技術要求執行細則》、《關于進一步加強中藥注射劑生產和臨床使用管理的通知》和附件《中藥注射劑臨床使用基本原則》，以及《關于開展中藥注射劑安全性再評價工作的通知》和附件《中藥注射劑安全性再評價工作方案》等[7~9]。這些管理辦法和措施的出臺無疑對提高中藥注射劑的安全性具有十分重要的意義。本文就中藥注射劑ADR/ADE產生的原因和特點，質量控制和使用原則及再評價的意義進行概述，拋磚引玉，為中藥注射劑的健康發展提出建議。

1 中藥注射劑ADR/ADE產生的原因

1.1 自身特點

中藥藥材的來源及輔料質量影響成品質量，中藥品種來源復雜多樣，產地、生長環境、年限、采收季節、加工炮制方法等不同均可造成相同種類中藥材內在有效成分含量的不穩定[10]。

1.2 質量標準不完善

質量檢測方法及控制方法專屬性差，缺少提取物質量標準、安全性及有毒、有害和致敏成分的質控標準，臨床療效和安全性不能得到充分的保障。

1.3 制備工藝參差不齊

中藥注射劑常采用的方法有水提醇沉法、醇提水沉法、水蒸氣蒸餾法等。這些方法在中藥注射劑有效成分的提取精制過程中，存在多種雜質不易徹底除去、藥液受熱時間長、有效成分損失較大，產品穩定性較差等缺點，其藥理作用和臨床適應癥可能相差甚遠，直接影響中藥注射劑的質量，容易導致不良反應[11]。

1.4 個體差異和臨床用藥不規范

隨著中藥注射劑應用的日益廣泛，臨床適應癥掌握不嚴格，擅自擴大用藥人群范圍，不合理應用帶來的“醫源性”安全性問題十分普遍。中藥注射液不良反應的發生率與患者個體情況密切相關[12~14]。關于中藥注射劑的配伍禁忌問題，沒有系統的研究，同時也缺乏一套完整的評價程序和方法，這也是導致不良反應的重要原因之一。

1.5 輔料的影響

中藥注射液中某些成分難溶于水，往往加入助溶劑(如吐溫80)，這類注射液往往較易產生過敏反應，葛根素注射液就曾經因為這個問題而導致較嚴重藥物不良反應。1.6 未知成分

我國當前列入國家標準的109種中藥注射劑中，共涉及143種中藥，屬于復方制劑有50種（48.57%），其中原料藥3味以上的（含3味）的34種（31.12%），超過5味的16種，超過7味的6種，有的多達12味[15]。導致中藥注射劑不良反應發生率高的主要原因應該是中藥注射劑中存在尚有未被認識的物質成分，盡管不良反應并不一定完全是由這些物質引起，但仍然不能排除這些物質的作用。

1.7 劑量與滴速

中藥注射劑引發的ADR以過敏反應為主，雖然理論上過敏反應的發生與給藥劑量關系不大，但藥物引起的抗體滴度變化、內生致熱源釋放、血細胞破壞等，仍與血液中藥物濃度密切相關。因此，劑量過大仍然是中藥注射劑引發ADR的原因之一[16]。

2 中藥注射劑ADR/ADE的特點

敏反應為主，其中I型過敏反應尤為常見，嚴重者可導致過敏性休克。其它較為常見的不良反應有皮膚黏膜損害（如皮膚瘙癢、各種過敏性皮疹、黏膜水腫、瘡型表皮松懈型藥疹）、血液系統損害（如白、粒細胞減少、紫癜、再生障礙性貧血）、心血管系統損害（如心律紊亂、心功能衰竭、心絞痛）等[17]。

2.2 廠家、批次之間的差異性

由于中藥注射劑的工藝技術條件和藥材質量，制劑質量標準控制水平的差異，不同廠家、不同批次的同一中藥注射劑可發生不同的不良反應[18]。

2.3 防范措施的不足

臨床醫師對各類中藥注射劑的特點、適應癥和注意事項缺乏全面了解，對合理用藥的意義缺乏正確的理解，導致出現誤用濫用。

2.4 藥物配伍

3 中藥注射劑質量控制

科學、有效地控制中藥注射劑的品質，有效避免ADR，應從加強中藥化學物質基礎研究，建立更為嚴格的品質標準，在生產中推廣現代工藝技術，在臨床中注意在理論指導下使用、建立中藥注射劑再評價機制等方面入手，提高中藥注射劑品質。其質量控制可提高的部分包括以下幾個方面：

3.1 加強中藥注射劑內含物化學物質基礎研究。

3.2 改進生產工藝，提高各批成品質量的穩定性和均一性。

3.3 建立多指標含量測定，特別是建立復方中藥注射劑中每味藥的含量測定。

3.4 加強質量標準研究，提高質量可控水平，將動物致敏試驗列入品質標準。

3.5 加強藥物作用機理研究，細化藥品說明書。由于中藥注射劑成分不明確，體內代謝過程復雜，作用機理不清晰，相對于化學藥品而言，中藥注射劑說明書簡單、模糊，對于藥物之間的相互作用以及配伍禁忌沒有詳實的研究資料。

利用鐵塔各層高度的風溫觀測與地面氣象站各氣象要素：風向、風速、溫度、濕度、氣壓、雨量、總輻射、凈輻射、蒸發等觀測資料進行數據分析，可得到局地氣候的一般性規律。根據此規律，也可以進行數值天氣預報，給當地農業生產作出提示，減少農作物受到自然災害的破壞，也可對當地農業氣象部門提供重要的數據支持[5]。

3.6 研究提純單一成分代替復方制劑[19]。

3.7 ADR嚴重的藥味、非藥典藥味、一些難溶性礦物質和富含異種蛋白的動物藥及樹脂類藥，盡量不入方[20]。

2.1 臨床表現的多樣化

中藥注射劑不良反應的臨床表現多樣化，以過

4 臨床使用中藥注射劑的幾個原則

4.1 嚴格掌握適應癥，合理選擇給藥途徑。能口服給藥或肌肉注射給藥的，不選用靜脈注射或滴注給藥。靜脈注射或滴注時應加強監測。

4.2 辨證施藥，嚴格按照藥品說明書規定的功能主治使用，禁止超功能主治用藥。

4.3 嚴格按照藥品說明書推薦劑量、調配要求、給藥速度、療程使用藥品，不超劑量、過快滴注。對長期使用的，在每療程間要有一定的時間間隔。

4.4 嚴禁與其它藥品混合配伍使用。如確需聯合使用其它藥品時，應謹慎考慮與中藥注射劑的間隔時間以及藥物相互作用等問題。

4.5 用藥前應仔細詢問過敏史。

4.6 對老人、兒童、肝腎功能異常患者等特殊人群和初次使用中藥注射劑的患者應慎重使用，加強監測。

4.7 加強用藥監護，用藥過程中，應密切觀察用藥反應，特別是開始的30分鐘。發現異常，立即停藥，采用積極救治措施，救治患者。

5 中藥注射劑再評價

中藥注射劑為我國獨創中藥新劑型，它改變了傳統中藥的給藥途徑，直接注入血管，風險性隨之增加。中藥注射劑安全性再評價的重要內容就是安全性問題研究。中藥注射劑的安全性再評價以《中藥、天然藥物注射劑基本技術要求》為主要依據，以執行細則作指導，結合生產工藝、處方核查、評價性抽驗和藥品不良反應監測，從處方的合理性、工藝的科學性、質量的可控性、說明書的規范性等方面，對中藥注射劑的風險和效益進行綜合分析，作出科學的評價，并采取必要的措施，包括補充有關資料，修改說明書，限制使用，暫停使用以及撤銷生產批準文號等。

6 中藥注射劑再評價存在的問題和解決辦法

6.1 中藥注射劑研究不規范、監測項目不全面，尤其1985年以前審批并已上市使用的大部分中藥注射劑的安全性評價未執行藥物非臨床研究質量管理規范，其安全性評價結果缺乏科學性和客觀性。為加強中藥注射劑的安全性評價標準化，必須嚴格執行《藥物非臨床研究質量管理規范》，而且必須在已認證通過的GLP實驗室進行評價。

6.2 注重過敏性、溶血性、刺激性試驗研究。中藥注射劑臨床不良反應中過敏性、溶血性、刺激性反應報告例數較多，但其發生機制復雜、評價方法針對性差、不全面，尋找科學合理客觀的評價方法是難點。在今后的工作中應有效結合免疫學、局部病理學、血液學等相關學科，確立標準化的評價方法。

6.3 注重對已上市品種安全性的再評價。隨著科學技術的發展、研究方法和手段的提高，安全性評價方法體系也不斷完善。因此進行新藥安全性評價的同時，應注重已上市使用的中藥注射劑的安全性再評價，補充和完善其臨床前安全性評價內容，指導臨床合理用藥。

6.4 重視配伍用藥的安全性評價。中藥注射劑臨床不良反應死亡病例中，死亡原因絕大多數是中西藥并用，產生不明微粒[21]。對于這一現象，目前缺少配伍禁忌資料，沒有權威機構進行配伍試驗。為填補這一空白，應根據臨床用藥習慣及配伍規律，選擇可能配伍使用的中藥注射劑藥物組合進行安全性評價，查找配伍禁忌，正確指導臨床用藥。

7 中藥注射劑再評價的意義和展望

關于中藥注射劑安全性問題，要以理性的態度來加強中藥注射劑的基礎研究，不可盲目開發，明確引發ADR的物質，將其在生產過程中除去，并依成品質量標準對其作限量檢查。增加臨床前安全性研究要求，加深中藥注射劑毒理學及中藥毒理學研究，以科學的方法客觀地反映藥物的安全性，認真分析研究和總結不良反應的原因，對制約中藥注射劑安全性的關鍵問題進行深入探討。通過藥理毒理學研究，綜合評價中藥注射劑的安全性，其重要意義在于：預測不良反應發生機制及毒性靶器官，提示臨床應用時可能出現的毒性反應的性質、程度；預測臨床應用的安全劑量或濃度、安全范圍及毒性反應是否可逆；提供臨床試驗重點監測指標；補充和完善藥品說明書，最終指導臨床合理用藥減少ADR/ADE的發生。

中藥注射劑的安全性問題雖然突出，但是通過充分的多學科的研究和不斷地改進提高，其安全性是可控的，并且在某些領域中其臨床作用是目前化學藥物無法替代的，因此不能簡單地淘汰或廢除中藥注射劑，而是要通過安全性再評價工作，提高中藥注射劑的質量標準，將安全風險控制在合理范圍內，促進我國中藥注射劑的健康發展。

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