2型糖尿病治療中的體重問題

朱 蕾

云南省楚雄彝族自治州人民醫院內分泌科，云南楚雄 675000

肥胖和2型糖尿病（T2DM）日益流行，二者均與心血管疾病的發病率和死亡率增加相關。強化血糖控制能顯著減少微血管并發癥，但常引起體重增加。由于肥胖能使胰島素抵抗、β細胞衰竭和心血管危險因子惡化，在治療糖尿病時必須重視藥物對體重的影響。本文將綜述不同抗糖尿病藥物對血糖和體重的影響。

2 能引起體重增加的抗糖尿病藥物

2.1 磺脲類（SUs）

SUs通過與β細胞膜受體結合能刺激胰島素分泌，單藥治療能使HbA1c降低1%～2%,并增加體重。UKPDS研究中，與常規治療組相比，用SUs(氯磺丙脲或格列苯脲)或胰島素的強化治療組的HbA1c明顯降低，體重也明顯增加(平均2．9 kg)，其中格列苯脲組增加 1．7 kg[1]。

2.2 噻唑烷二酮類（TZDs）

TZDs激活PPARγ受體后能改善脂肪、肌肉和肝臟的胰島素敏感性，從而降低血糖、保護β細胞功能，并預防高危人群向糖尿病進展[2]。由于促進水鈉潴留和脂肪組織的合成，常使體重增加。ADOPT研究中,治療4年后的達標率(HbA1c＜7%）在羅格列酮組為40%，二甲雙胍組為36%，格列苯脲組為26%。5年后，羅格列酮組體重增加4．8 kg，格列苯脲組增加1．6 kg，而二甲雙胍組則降低 2．9 kg[3]。

2.3 格列奈類

格列奈類與β細胞受體快速結合、快速解離，能有效控制餐后血糖。由于刺激胰島素分泌，也能增加體重。Steno糖尿病中心對門冬胰島素30聯合二甲雙胍或瑞格列奈治療12個月進行了比較[4]，兩組間HbA1c和平均血糖的下降程度相似，HbA1c＜6．5%的比例沒有差別，患者的體重均較治療前增加，但瑞格列奈組增加更明顯，組間差別為-2．51kg（95%CI為-4．07～-0．95）。

2.4 胰島素

由于β細胞功能的進行性衰竭，大多數T2DM患者最終需要注射胰島素治療。通過刺激脂肪組織的合成和增強食欲，胰島素能增加機體的脂肪和瘦組織含量，從而增加體重。Holman發現基礎胰島素使體重增加（3．6±0．5）kg,雙時相胰島素增加 5．7±0．5kg，而餐前胰島素增加更多（6．4±0．5kg）[5]。

3 不影響體重或能減輕體重的抗糖尿病藥物

3.1 二甲雙胍

二甲雙胍能降低肝臟的葡萄糖輸出、增加外周組織對胰島素的敏感性，單藥治療能使HbA1c下降1．5%,并能延緩IGT向糖尿病的進展[6]。肥胖T2DM患者的治療首選二甲雙胍，因為它不影響體重，或能引起輕微的體重下降。DeFronzo在中度肥胖的T2DM患者中發現，二甲雙胍組HbA1c下降-1．4%,體重沒有明顯變化；與單用二甲雙胍的患者相比，格列苯脲聯合二甲雙胍治療組HbA1c 下降更明顯（-1．7%vs-0．4%）,體重也明顯增加（-3．8kg vs+0．4kg）[7]。

3.2 葡萄糖苷酶抑制劑

通過競爭性抑制小腸粘膜的葡萄糖苷酶，該藥能延緩碳水化合物的吸收，減輕餐后血糖的漂移。由于不刺激胰島素的分泌，單藥治療不增加體重和低血糖的風險。潘長玉對2550名阿卡波糖治療的T2DM和IGT患者進行分析發現，平均治療13．9周后，阿卡波糖使 HbA1c下降 1．4%,FBG下降 38．5mg/dL,2 h BG下降92．2mg/dL，體重減輕 0．4kg[8]。

3.3 二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑

西格列汀、維格列汀和saxagliptin通過抑制內源性GLP-1的降解而發揮降糖作用，對體重沒有明顯影響。Aschner發現西格列汀治療 24周后 HbA1c降低 0．69%～0．94%，體重沒有明顯變化[9]。

3.4 胰淀素類似物

胰淀素是進食后β細胞分泌的一種神經內分泌激素，能抑制餐后胰高血糖素分泌、延緩胃排空、增加飽腹感，并減少攝食，pramlintide是人工合成的胰淀素類似物,降糖的同時能減輕體重。Singh進行meta分析發現，pramlintide能明顯降低HbA1c(-0．33%)和體重 (-2．57 kg)，低血糖發生率較低[10]。

3.5 胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）類似物

GLP-1能增強胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，促進β細胞增殖并抑制其凋亡。GLP-1類似物（艾塞那肽、利拉魯肽）是新型抗糖尿病藥物，能增強飽腹感和延緩胃排空，因此能減輕體重。Klonoff發現，艾塞那肽治療 12周時 HbA1c下降 1．1±0．1%并維持3 年(-1．0±0．1%)，體重也進行性下降（12 周時下降 1．6±0．2kg，3 年時下降 5．3±0．4kg）[11]。

3.6 鈉葡萄糖協同轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑

腎近端小管上皮細胞中的SGLT2負責腎小球濾液中90%的葡萄糖重吸收。Dapagliflozin是一種高選擇性SGLT2抑制劑，通過促進尿葡萄糖的排泄而降低血糖、減輕體重，是一種新型的口服抗糖尿病藥物。List發現，不同劑量dapagliflozin單藥治療12周后，HbA1C 下降 0．55%～0．90%，FPG 下降 16～31mg/dL，體重減輕2．5%～3．4%，腰圍減少 1．6%～3．5%[12]。

4 結語

抗糖尿病藥物對血糖和體重有不同的影響，SUs、格列奈類、TZDs和胰島素能引起體重增加；二甲雙胍、葡萄糖苷酶抑制劑、DPP-4抑制劑和胰淀素類似物不影響體重，或能引起輕微的體重減輕；GLP-1類似物和SGLT2抑制劑則能減輕體重。在治療肥胖和超重的T2DM患者時，需要慎重考慮藥物對體重的影響，爭取在血糖和體重的控制之間取得平衡。

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[12]List JF,WooV,MoralesE,etal．Sodium-glucose cotransportinhibitionwith dapagliflozin in type2diabetes[J]．DiabetesCare，2009，32(4)：650-657．