眼眶原發性NK/T細胞淋巴瘤1例并文獻復習

趙建寶 陳琛

眼眶原發性NK/T細胞淋巴瘤1例并文獻復習

趙建寶 陳琛

目的提高對結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤的認識。方法報告1例原發于眼眶的NK/T細胞淋巴瘤，結合文獻進行分析討論。結果患者曾被誤診為眼眶炎性假瘤，后經免疫組化確診為眼眶NK/T細胞淋巴瘤。腫瘤細胞免疫表型為CD56+，CD2+，CD45RO+，CD79a+，CD20-，CD21-，CD38-，CD138-。應用放療及化療，患者未能完全緩解，病程中合并噬血細胞綜合征，最后死亡。結論眼眶原發性NK/T細胞淋巴瘤罕見，容易誤診，侵襲性強，確診手段為免疫組化，治療效果差，預后不良。

眼眶腫瘤;NK/T細胞;淋巴瘤

結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤(extranodal NK/T cell lymphoma，nasal type)為少見的惡性腫瘤，原發于眼眶者更為罕見，侵襲性強，破壞性大，極易誤診，目前尚缺乏理想的治療措施，預后較差［1］。現報告1例眼眶原發性NK/T細胞淋巴瘤病例，并復習相關文獻，以提高對結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤臨床病理特征及診治方法的認識。

1 病例資料

患者，女，54歲，因反復左眼上瞼紅腫5月入院。患者5月前因左眼上瞼紅腫，發熱，體溫38℃～39℃，無明顯疼痛及眼部分泌物增多，以血管炎待排在本院風濕免疫科住院治療，血常規、血沉，血生化、自身免疫相關抗體，胸部X線、腹部B超等檢查均未見明顯異常，核磁共振檢查提示左眼眶部占位，應用小劑量甲強龍治療，眼部癥狀有所減輕，體溫仍38℃左右，無咳嗽及憋喘。到山東省某醫院取病理考慮炎性假瘤，予甲強龍500 mg沖擊3 d，效果理想，眼瞼腫脹消退，體溫恢復正常，停藥2 d后眼瞼紅腫復發，再次體溫升高。在北京同仁醫院手術切除眼眶腫塊，病理診斷為:左眼眶內NK/T細胞淋巴瘤，免疫組化示:CD2+，CD45RO+，CD20-，CD79a+，CD38-，CD138-，CD56+，CD21-，Ki67增殖指數80%;TB-; EBV+;確診為原發性左眼眶內NK/T細胞淋巴瘤。于2011-4月來本院血液科住院治療。入院查體見:T 37.8℃，P 81次/min，R 19次/min，BP110/70 mm Hg，中年女性，神志清，皮膚黏膜無黃、染皮疹及出血點，左眼瞼紅腫明顯，左眼眶部位可見手術瘢痕，全身淺表淋巴結未觸及，胸骨無壓痛，雙肺無啰音，心律規整，心音有力，未聞及病理性雜音，肝脾未觸及。入院予CHOP方案化療一周期，眼部紅腫有所減輕，體溫仍不穩定，繼之予局部放射治療，眼部紅腫基本消退，局部可見色素沉著。于2011-6月再次出現左眼瞼紅腫，高熱，予CHOP方案及含氟達拉濱的方案化療，聯合放療，效果不理想，病情逐漸進展，眼部紅腫漸重，波及左半側面部，面部可觸及腫塊，體溫高熱不退，持續39.5℃左右，抗感染治療無效。此時體格檢查見皮膚黏膜黃染，無皮疹及出血點，淺表淋巴結未觸及，胸骨無壓痛，雙肺呼吸音粗，無干濕啰音，肋下可觸及腫大的肝脾;血常規示:WBC 2.8×109/L，Hb86 g/L，PLT 63×109/ L;血生化示:ALT 102U/L，AST 164 U/L，ALP 460 U/L，GGT 143 U/L，LDH 1360 U/L，TBIL 44.8umol/L，DBIL 24.5 umol/ L，IBIL 20.3 umol/L，TP 58.9 g/L，ALB 26.3 g/L，GLOB32.6 g/L，TG 3.82 mmol/L，CH 6.91 mmol/L，BUN10 mmol/L，CREA 104 umol/L;凝血檢查示:PT 25.1S，APTT 46.9S，FIB 1.0 g;血培養陰性;骨髓細胞學檢查見增生性骨髓象，組織細胞增多，主要為吞噬性組織細胞;診斷為NK/T細胞淋巴瘤繼發噬血細胞綜合征，予糖皮質激素治療無效，仍高熱不退，黃疸進行性加重，皮膚黏膜散在出血點，胸悶、憋喘明顯，意識障礙，進行性衰竭，于2011-08死亡。

2 討論

NK/T細胞淋巴瘤屬于結外非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一種少見特殊類型，2001年將其作為一種獨立的臨床病理分型正式列入WH0關于惡性淋巴瘤的新分類［2］，由于NK/T細胞淋巴瘤多原發于鼻腔，因此稱鼻NK/T細胞淋巴瘤;原發于鼻以外的NK/T細胞淋巴瘤則稱結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤。

在病因方面，目前認為EBV在結外NK/T細胞淋巴瘤發生有關，具體機制尚不完全清楚，可能有以下方面:EBV感染宿主細胞后，與宿主基因組發生整合，引起宿主基因組突變; EBV編碼的產物可促進腫瘤的發生，EB病毒編碼的核抗原1 (EBNA1)可維持潛伏期病毒游離片段表達;潛伏膜蛋白1 (LMP1)是EB病毒主要的轉化蛋白，在體外可誘導B細胞轉化，通過腫瘤壞死因子家族成員，激活NF-KB通路刺激細胞存活，LMP2A和LMP2B雖在B細胞轉化中雖不重要，但可刺激細胞的增殖及生存［3］;此外，EB病毒還可通過IL-9和IL-10產生致瘤效應［4］，通過趨化因子IP10、Mig引起血管損傷和壞死［5］。

鼻型NK/T細胞淋巴瘤可發生于鼻咽部、皮膚、軟組織、胃腸道、肺和睪丸等部位，多發于成年男性，中位年齡50歲，男女之比約為4∶1。其臨床表現與發病部位有關，鼻咽部起源，常表現為鼻塞、流涕伴血涕或鼻衄、耳鳴、聲嘶、咽痛、吞咽不適和黏膜潰瘍等，病情進展可致鼻竇、眼眶、面頰部及額骨等處侵犯，中線部位破壞是其突出的面部特征;皮膚起源，可表現為皮膚結節、潰瘍和黏膜紅斑等;胃腸道受累可引起腹痛、腸梗阻或穿孔等，肺部受累可有咳嗽、咯血和肺部腫塊;發生于睪丸可表現為睪丸無痛性腫大，還可伴有發熱、盜汗和乏力等非特異性表現。本例患者為女性，原發于眼眶，臨床極為罕見，以反復發作性左眼上臉紅腫、發熱為主要表現。由于NK/T細胞淋巴瘤的發病機制與EBV感染密切相關，故該腫瘤一個重要的臨床特點即容易發生噬血細胞綜合征，可以出現于病程初期，也可發生于病程晚期，本例患者繼發于疾病晚期。噬血細胞綜合征是一種單核巨噬系統過度反應性疾病，其特點為自身免疫功能紊亂，T細胞與巨噬細胞過度激活，釋放大量炎性細胞因子，致多器官、多系統受累而死亡，多與感染及腫瘤有關，臨床表現復雜多樣，如高熱、體質量減輕、肝脾大、血細胞減少及肝功能異常等，病情進展迅猛，治療效果差，死亡率高［6］。

鼻型NK/T細胞淋巴瘤的診斷主要依據病理學檢查，包括病理形態學及免疫化學染色。病理形態具多樣性，瘤細胞變化范圍大，可呈小、中、大或間變性，以小到中等的淋巴細胞混合為主，常常可出現數量不等的大細胞，胞漿透明，核不規則，染色質顆粒狀，核仁不明顯，瘤細胞呈彌漫性浸潤，常圍繞并侵入、破壞血管壁，形成洋蔥皮樣改變，使組織大片壞死，背景中可有大量混合性炎性細胞;免疫表型基本相似，腫瘤細胞在表達NK細胞相關標志CD56+的同時，又表達某些T細胞相關抗原CD2+，CD45RO+、胞漿CD3+，但膜表面CD3、CD4、CD5、CD20、CDl6均陰性，不表達組織細胞和網狀細胞抗原。

鼻型N K/T細胞淋巴瘤的治療措施主要包括放療、化療及造血干細胞移植，但總的效果仍不理想。早期患者對放療相對敏感，Ann Arbor分期I、Ⅱ期的患者，采用病灶野局部放射治療為主，5年總生存率37.9%～42.0%［7-8］，但單獨放療遠期療效欠佳。含有蒽環類藥物(多柔比星)的CHOP方案是治療非霍奇金淋巴瘤的經典化療方案，此方案治療NK/T細胞淋巴瘤效果不理想，因多數鼻型NK/T細胞淋巴瘤表達與多藥耐藥相關的P-糖蛋白(P-gp)［9］，P-gp可以與蒽環類藥物分子結合，使細胞內藥物濃度降低，從而使藥效減弱或喪失。左旋門冬酰胺酶可以水解血清中的天門冬酰胺，使得某些缺乏門冬酰胺合成酶的腫瘤細胞缺少必要的氨基酸，使DNA、RNA及蛋白質的合成受到抑制，從而發揮抗腫瘤的作用。文獻報道應用以左旋門冬酰胺酶為主的化療方案治療CHOP類方案耐藥的NK/T細胞淋巴瘤可取得明顯療效［10］。Yong等報道［11］，利用左旋天冬酰胺酶，聯合長春新堿、地塞米松及放射療法，可將其5年生存率提高至55.6%。放化療聯合為一有前景的治療措施，可提高鼻型NK/T細胞淋巴瘤的療效，Li等報道56例鼻型NK/T細胞淋巴瘤患者，分別進行了單獨放療、單獨化療及放化療聯合治療，結果顯示，放化療聯合治療的效果明顯要好，5年生存率可達59%，高于單獨放療的50%和單獨化療的15%［12］。造血干細胞移植治療NK/T細胞淋巴瘤尚處于探索階段，Liang等［13］報告3例復發性NK/T細胞淋巴瘤接受大劑量化療及自體骨髓移植，2例達CR，已存活12個月及44個月，1例移植后6個月復發死亡。Takenaka等［14］報告3例經常規化療失敗的CD56+的NK細胞淋巴瘤，予大劑量化療及自體或同種異基因外周血干細胞移植，其中2例達CR并繼續存活。Au等［15］采用AHSCT療18例早期NK/T細胞淋巴瘤，包括CRl、CR2復發和難治性患者，結果9例死于移植后復發，2例死于黏膜炎和感染中毒癥，作者認為與傳統治療相比，AHSCT并不改善早期NK/T細胞淋巴瘤患者的遠期生存。

眼眶NK/T細胞淋巴瘤為結外鼻型NK/T細胞淋巴瘤的一種罕見類型，臨床表現為病程短，發展快，眶內腫塊迅速長大，侵犯或壓迫視神經，引起視乳頭水腫和視網膜出血，患者視力突然下降或失明，其病因、病理形態及免疫表型與結外其他部位的NK/T細胞淋巴瘤基本相似，本例患者EBV+，免疫組化檢測發現CD2+，CD45RO+，CD56+，CD79a+，CD20-，CD21-，CD38-，CD138-。

因眼眶NK/T細胞淋巴瘤發病率極低，臨床醫師對其認識不足;病理取材時部位不當;腫瘤細胞變異較大，甚至有的病變并發感染等諸多因素均給本病的診斷帶來困難，臨床極易誤診，對病情進展迅速的眼眶腫塊應想到NK/T細胞淋巴瘤的可能，多部位病理取材進行病理形態學及免疫組化檢查，注意與以下疾病相鑒別:①Wegner肉芽腫(Wegner's granulomatosis):為一種病因不明的血管性系統性炎癥性疾病，以進行性壞死性肉芽腫和廣泛小血管炎為基本特征，可引起多系統損害，臨床表現復雜多樣，眼部受累較為常見，8%-16%的患者以眼部表現為首發癥狀，28%～87%的患者最終均累及眼部，眼眶可以是炎癥的原發靶器官，也可以繼發于鼻旁竇和鼻咽疾病。②眼眶炎性假瘤:具有炎癥性疾病和腫瘤性疾病的特征，故臨床表現多樣，可引起眼球突出和移位、眶內觸及腫塊、水腫與充血、眼球運動障礙及復視、眶周疼痛、視力下降等，影像學檢查有助診斷，少數病例要靠組織病理學確診。眼眶NK/T細胞淋巴瘤病情進展快，壞死組織多，引起眼眶腫脹、眶壓升高，眼瞼和內眥皮膚明顯紅腫，常誤診為急性眼眶炎性假瘤。有文獻報道［16］，因眼球突出，手術活檢診斷為眼眶炎性假瘤，放療后癥狀消失，以后因另一眼球突出，皮疹，再活檢確診為NK/T細胞淋巴瘤的病例。本例患者中，亦曾做出過炎性假瘤的診斷。③眼眶其他類型惡性淋巴瘤:眼眶惡性淋巴瘤絕大多數為黏膜相關淋巴組織B細胞淋巴瘤，又稱節外邊緣帶淋巴瘤，它是非活化、成熟的小淋巴細胞增生形成的腫瘤，惡性程度低，局限在眼眶內，一般不發生轉移，手術切除、放射治療效果好。羅清禮等分析8l例眼眶淋巴瘤病理資料發現，黏膜相關淋巴組織B細胞淋巴瘤65例(80.2%)，NK/T細胞淋巴瘤7例(8.6%)［17］，7例患者的臨床表現為病程短，發展快，眶內腫塊迅速長大，侵犯或壓迫視神經，引起視乳頭水腫和視網膜出血，患者視力突然下降或失明。④其他:早期尚需與眼瞼炎、結膜炎、眶周軟組織炎等鑒別;后期尚需與眼眶轉移瘤、淚腺多形性腺瘤、淚腺惡性腫瘤及彌漫性淋巴管瘤等相鑒別。

眼眶NK-T細胞淋巴瘤的治療與結外其他部位NK/T細胞淋巴瘤基本相同，因腫瘤侵襲性強，周圍組織浸潤明顯，手術很難將腫瘤徹底清除，術后需放療及化療，但總的效果仍不理想。

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Primary orbital natural killer/T cell lymphoma:a case report and review of the literature

ZHAO Jian-bao，CHEN Chen.Department of Hematology，Zaozhuang municipal hospital，Zaozhuang 277100，China

ObjectiveTo well recognize the clinical features of extranodal NK/T cell lymphoma(NKTCL)of nasal type.MethodsOne case of primary orbital NK/T cell lymphoma was reported，and the literatures were reviewed.ResultsPatient was ever misdiagnosed as inflammatory pseudotumor of orbit，and diagnosed finally by immunohistochemical staining.The immunophenotype result showed:CD2+，CD56+，CD45RO+，CD20-，CD21-.Patient failed to achieve a complete response with both chemotherapy and radiotherapy，and died of lymphoma with hemophagocytic syndrome.ConclusionOrbital NK/T cell lymphoma is rare disease easily misdiagnosed with aggressive behavior，poor prognosis and lack of efficient therapies.The final diagnosis of this disease depends on immunohistochemical staining．

Orbital neoplasma;NK/T cell;Lymphoma

277100棗莊市立醫院血液科