小兒IgA腎病的研究進展

劉曉光

1 概述

IgA腎病(簡稱IgA N)是全世界范圍內一種常見的腎臟疾病，是一組由多種病因引起的具有相同免疫病理學特征的慢性腎小球疾病。IgA N是一免疫病理診斷，是指以IgA或以IgA為主的免疫球蛋白彌漫沉積在腎小球系膜區及毛細血管袢引起的一種臨床癥狀及病理改變。一些全身性疾病(過敏性紫癜、肝硬化、系統性紅斑狼瘡等)也可以合并IgA在腎小球系膜區的沉積及相應的臨床癥狀稱之為繼發性IgA N。［1］

2 病因和發病機理

目前還不是很清楚，多數學者認為IgA腎病是一多基因多因素決定的復雜性疾病。

2.1 免疫發病特點

2.1.1 黏膜免疫(mucosal immunoit)在IgA腎病中的作用:IgA腎病臨床血尿常出現在上呼吸道感染后1～3 d，且反復感染會導致病情加重或惡化，因此提出呼吸道及腸道黏膜免疫異常致循環中大量IgA免疫復合物聚集而致腎病沉積。已證實當短期內限制蛋、肉、谷蛋白等食入，部分患者血清IgA免疫復合物下降到正常水平，血尿，蛋白尿也減輕，而再給予牛奶食入，約10%～15%患者免疫復合物水平又升高。但如腸道局部有炎癥，或有過多抗原存在，或IgA分泌失調就可進一步出現全身免疫反應。

2.1.2 免疫清除機制缺陷 血循環中的免疫復合物，在通過肝脾時大部分可被消除，當肝、脾對其攝取障礙或網狀吞噬功能缺陷，均增大了免疫復合物在腎臟的沉積機會。

2.1.3 免疫調節功能 研究表明50%左右的IgA腎病患者血清IgA水平升高，IgA特異的T抑制細胞活性降低和T輔助細胞活性增高，CD4/CD8比值上升。除T細胞功能紊亂外，B淋巴細胞調節功能障礙也存在于IgA腎病。

2.1.4 系膜沉積的大分子及自身免疫(autoimmunology)和IgA腎病:炎癥細胞因子及炎癥介質和系膜基質增生及新月體形成有關。

2.2 遺傳因素 IgA腎病的家族性聚集性發病說明其發病與遺傳因素有關。

3 臨床表現及其分型

IgAN常見于年齡較大兒童和青年，男女之比約為2∶1。本病是腎活檢最多見的腎小球疾病，臨床表現輕重不一，預后也各不相同。起病前多有誘因，最常見為上呼吸道感染，多為病毒感染如流感A病毒、EB病毒、水痘病毒、腸道病毒等;其它黏膜感染包括胃腸道、泌尿道感染。誘因還包括某些食物(含有卵白蛋白、酪蛋白、面筋等)因素，受涼，過度勞累等影響下出現。

3.1 典型臨床表現

3.1.1 發作性肉眼血尿 常發生感染后1～3 d，突然出現肉眼血尿，一般無高血壓、浮腫、血尿量多時可有尿路刺激癥狀及輕度腰酸痛感，血尿多持續1～3 d，肉眼血尿消失后，尿可恢復正常或殘留鏡下血尿。1/3兒童為孤立性肉眼血尿，2/3兒童為發作性肉眼血尿，每年可發作2～3次以上，但發作時間和間隔變化很大，間隔可以從數月到數年，在多次發作的患者，發作間隔隨病程而逐漸延長。兒童以此型最為多見，約30% ～80%，病程中可合并程度不等蛋白尿。

3.1.2 持續性鏡下血尿 常在常規尿檢查或集體尿篩查中發現，除尿檢異常外，一般無臨床癥狀，不伴或伴輕度蛋白尿。

3.2 不典型臨床表現

?張占江:《中國(上海)自貿試驗區競爭中立制度承諾研究》，《復旦大學》(社會科學版)2015年第1期。

3.2.1 急性腎炎綜合征起病 即除血尿外還伴有浮腫及高血壓，血尿素氮及肌酐可升高，少數還可表現為可逆少尿性急性腎功能衰竭。此型約4%～10%。

3.2.2 伴大量蛋白尿表現 IgA腎病蛋白尿發生率高，24 h蛋白定量＞3.5 g，達腎病水平者高達10% ～16%。可伴(或)不伴低蛋白血癥，部分患者有高血壓及腎功能改變。

3.2.3 急進性腎炎綜合征 不常見，腎功能于短期內急驟變化，呈急進性腎炎表現，高血壓和病情迅速進展有關。

3.3 臨床表現和病理的關系 常規檢查發現的無癥狀血尿組，以輕微病變伴局灶系膜增生，病程三年以上者可出現彌漫性增生及伴部分腎小球硬化。當臨床出現肌酐清除率中度異常者，病理多為彌漫性系膜增生，蛋白尿＜1 g/d者病理改變較輕，蛋白尿＞2 g/d時常見彌漫性系膜增生伴腎小球硬化。免疫病理和臨床表現也有一定關系，單獨IgA沉積者，肉眼血尿發生率高達80%，而IgA+IgG+IgM，腎病發生率高，分別達15%及13.1%，且后二組高血壓也更多見。

4 治療方案介紹

基于IgAN發病機理尚未完全清楚，尚無有效清除腎小球沉積IgA的特異性治療，以及本癥臨床-病理表現呈現多樣性、不平行性和反復性、慢性進展性等原因。現階段治療仍處于對癥治療范疇，治療用藥物種類繁多，呈現多藥聯合(即“雞尾酒式治療”)和低劑量(低毒性)、長療程(一般1～2年以上)的特點。其治療目標臨床上主要針對蛋白尿、高血壓和腎功能減退，以及延緩腎功能惡化，降低遠期終末腎狀態的發生率。

4.1 血尿

4.1.1 持續鏡下血尿 孤立性鏡下血尿無需特殊治療，動態隨訪，每3～6個月隨訪尿常規，發現病情發展變化(如合并蛋白尿、持續性肉眼血尿、高血壓等)轉入采取相應治療。

4.1.2 肉眼血尿 ①對于與上呼吸道感染有密切相關的反復發作性肉眼血尿，對于大于8歲者可行扁桃體摘除術以減少肉眼血尿的發生［2］。②對于臨床持續2～4周以上的肉眼血尿，可采用甲潑尼松龍沖擊治療1～2療程。

4.2 蛋白尿

4.2.1 輕度蛋白尿(child;Upro＜25 mg/kg/day or＜40 mg/m2/h)。對于臨床伴有輕度蛋白尿的患兒，可使用血管緊張素Ⅱ轉換酶抑制劑ACEI或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑ARB［3］。可配合使用抗血小板藥物，慎重選擇激素和免疫抑制劑。ACEI可抑制系膜增殖，降低腎小球內高灌注及基底膜通透性及濾孔大小，改善其機械屏障，使IgAN蛋白尿排出減少，而腎血流量濾過分數及腎血管阻力無變化，延緩腎功能損害。

4.2.2 中度蛋白尿(child;Upro＞25 mg/kg/day or＞40 mg/m2/h)。①不論是否合并高血壓，首選 ACEI或聯合應用ARB。②在ACEI/ARB基礎上，采用糖皮質激素長程隔日療法［4］或單純應用糖皮激素。③激素療效欠佳或不耐受狀況時，可選擇使用/聯合免疫抑制劑，首選CTX沖擊。新型免疫抑制劑中霉酚酸酯(MMF)、來氟米特(LEF)等對于IgAN的蛋白尿療效尚有待于更強有力的循證研究支持。注意:當CCr＜30 ml/min/1.73 m2時慎用 ACEI和 ARB。

4.2.3 腎病水平蛋白尿和腎病綜合征(child;Upro＞50 mg/kg/day or＞3 g/day)。針對伴腎病型 IgAN患兒，在ACEI/ARB基礎上，采用長程激素+免疫抑制劑治療，首選CTX。建議:①參考腎功能水平和病理改變(如新月體、球囊粘連、毛細血管袢壞死等)程度，酌情加用大劑量甲潑尼松龍沖擊。②LEF可作為治療的選擇之一，在≥5歲兒童試用。

4.3 IgAN伴腎功能損傷

4.3.1 輕-中度急性腎功能減退:對于伴輕-中度急性腎功能減退的患兒首選CTX沖擊或大劑量激素沖擊。

4.3.2 重度急性腎功能減退:對于伴重度急性腎功能減退的IgAN患兒，采用CTX沖擊，保護腎功能［5］。但對于臨床高度懷疑新月體所致腎衰竭者，建議首選甲潑尼松龍沖擊序貫CTX沖擊治療。

4.3.3 延緩慢性腎功能不全進展:建議在ACEI/ARB基礎上，可選擇激素聯合硫唑嘌呤(AZA)或CTX沖擊以及CTX沖擊序貫AZA治療。

5 病程和預后

本病為慢性進行疾病，少數人有相當長的緩解期，僅少數可見IgA系膜沉積消失及組織上完全痊愈，全球范圍內每年約1.5%的患者進入終末期腎衰竭，20～25年后約25% ～30%以上的患者達終末腎狀態(ESRD)，需要腎替代治療［6］。兒童IgA腎病應積極監測尿蛋白，反復發作肉眼血尿是預后較好的一個表現［7］，我國發生高血壓者少故預后好。

IgA腎病是兒科臨床較常見的疾病，我們應給與足夠重視，積極開展腎活檢使其盡早恰當治療，減少終末腎衰發生。

［1］華醫學會兒科學分會腎臟病學組.33所醫院1995～2004年小兒原發性IgA腎病1203例調查報告.中華兒科雜志，2007，45(4):314-322.

［2］Xie Y，Nishi S，Ueno M，et al.The efficacy of tonsillectomy on long-term renal survival in patients with IgA nephropathy，Kideney Int;2003，63:1861-1867)(Hotta O，Miyazaki M，Furuta T，et al，tonsillectomy and steroid pulse therapy significantly impact on clinical remission in patients with IgA nephropathy.Am J Kideny Dis，2001，38:733-743.

［3］Floege J，Eitner F.present and future therapy options in IgA nephropathy.J Nephrol，2005，18:354-361.

［4］Hogg R，Lee J，Nardelli N，et al.Clinical trial to evaluate omega-3 fatty acids and alternate day prednisone in patients with IgA nephropathy;report from the Southwest Pediatric Nephrology Study Group.Clin Am Soc Nephrol，2006，1:467-474.

［5］Stripoli GF，Manno C，Schena FP.An“evidenc-based”survey of therapeutic options for severe IgA nephropathy;assessment and criticism.Am J Kideny Dis，2003，41(6):1129-1139.

［6］Jonathan Barratt，John Feehally.IgA Nephropathy.J Am Soc Nephrol，2005，16(7):2088-2097.

［7］楊霽云，白克敏.小兒腎臟病基礎與臨床.人民衛生出版社，2002:189-197.