川芎對ESWL時腎臟損害的防護(hù)作用

桂亞平，吳 強，李 濤，吳登龍上海市同濟(jì)醫(yī)院泌尿外科，上海 200065

體外震波碎石(ESWL)治療腎和輸尿管結(jié)石是一種普遍采用的泌尿系統(tǒng)結(jié)石的微創(chuàng)治療方法。但有報道顯示，體外震波碎石(ESWL)可以引起腎功能的損傷。其原理可能是，震波導(dǎo)致腎血流量的改變和缺血以及缺血后再灌注損傷。川芎嗪(Ligustrazine)作為植物川芎根莖中的主要成分之一，具有很強的抗氧化作用，其對腎臟的缺血再灌注損傷(IRI)的保護(hù)作用已被實驗證實。

本研究通過觀察家兔體外震波碎石(ESWL)前后血Cr、Bun、NO和腎組織形態(tài)和結(jié)構(gòu)的改變，評價使用活血化瘀藥川芎嗪保護(hù)家兔ESWL后腎功能的效果。

1 材料與方法

健康成年家兔20只，體重(2 580±105.8 g)為研究對象，將實驗兔隨機分為用藥組10只(20%川芎嗪4 ml/kg，肌注)和非用藥組10各只。以硫噴妥鈉50 mg/kg麻醉，切除右腎，左腎門處放置一銀夾后制成結(jié)石動物模型，飼養(yǎng)二周后。用上海航星醫(yī)療儀器廠生產(chǎn)的HX902碎石機對左腎進(jìn)行震波，沖擊能量為10～11 KV，2 500次。測定ESWL治療后第 1、3、5 天實驗兔血 Cr、Bun、NO;并在 3、7 天分別處死其中各3只，取腎組織使用光學(xué)顯微鏡及電子顯微鏡觀察形態(tài)學(xué)改變。

統(tǒng)計學(xué)處理:實驗數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，應(yīng)用SPSSl 3.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，多組間比較采用完全隨機設(shè)計的單因素方差分析(ANOVA)，兩兩比較采用LSD-t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

用藥組ESWL后血中Cr、Bun、NO升高不明顯而非用藥組血中 Cr、Bun、NO 明顯升高(P＜0.05)(表1);光鏡和電鏡的組織結(jié)構(gòu)顯示，用藥組的組織損傷輕于未用藥組。

3 討論

ESWL的急性腎損傷的主要機制為腎血流量下降和自由基的損傷作用［1，2］。

腎血流量的下降與局部或全身的體液因素有關(guān)，ESWL時腎小球和腎小管損傷，腎臟產(chǎn)生的局部體液因素如腎素或內(nèi)皮素增加，收縮小動脈使腎血流量和GFR下降，收縮小靜脈及毛細(xì)血管時血液瘀滯和微循環(huán)障礙，加重腎損傷，影響腎功能。

ESWL的空化效應(yīng)可以使局部產(chǎn)生高壓高溫，引起水分子的解離，產(chǎn)生自由基;另外如上述ESWL時血管阻力增加及GFR和RPF下降使腎臟呈缺血再灌注狀態(tài)，從而產(chǎn)生大量氧自由基，以共價鍵結(jié)合方式破壞腎臟組織細(xì)胞生物膜結(jié)構(gòu)，造成腎臟損傷。

實驗證明，腎缺血再灌注后腎靜脈血和腎組織內(nèi)皮素-1(ET-1)明顯增高［3］。ET-1與ET-3一起影響腎小管水鈉排泄和重吸收，與其它腎臟調(diào)節(jié)因子共同維持腎血流量、腎小球濾過率和水鈉代謝平衡。這種調(diào)節(jié)機制一旦紊亂，如缺血缺氧導(dǎo)致腎內(nèi)ET-1大量分泌釋放，ET-1/ET-3便作為一種致病因子引發(fā)或參與腎臟的病理生理學(xué)改變。ET是目前已知作用最強縮血管物質(zhì)，它的合成與釋放受腎上腺素、血管緊張素、凝血酶、TNFα、血糖及細(xì)胞承受的切應(yīng)力等多種因素的調(diào)節(jié)［4］。其縮血管作用是通過增加細(xì)胞內(nèi)游離Ca2+的含量實現(xiàn)的。資料表明，鈣離子阻滯劑可通過直接和間接機制對沖擊波所致腎損害起保護(hù)作用。直接作用為抑制鈣內(nèi)流，抑制自由基形成，間接作用為改善腎血流動力，防止腎小管缺血。

盡管ESWL導(dǎo)致腎臟損害大多為一過性，但腎臟病變、泌尿系感染、孤立腎和反復(fù)多次碎石的情況下，ESWL仍然可能會引起嚴(yán)重后果［5］。為此大量學(xué)者及臨床工作者深入研究并探討了ESWL引起腎臟損傷的機理和相應(yīng)的保護(hù)措施。目前較為肯定的理論包括腎血流量下降機理和自由基損傷機理。相應(yīng)與此，提出了應(yīng)用鈣離子拮抗劑、別嘌呤醇、還原型維生素和氧自由基清除劑進(jìn)行防護(hù);大量研究及臨床觀察均對此給予了切實可靠的證明。

本研究結(jié)果提示，川芎嗪用藥組ESWL后血中Cr、Bun、NO 升高不明顯而非用藥組血中 Cr、Bun、NO明顯升高(P＜0.05);光鏡和電鏡的組織結(jié)構(gòu)顯示，用藥組的組織損傷輕于未用藥組。提示川芎嗪對ESWL導(dǎo)致的急性腎功能損害有保護(hù)作用［6］。其原因可能是:鹽酸川芎嗪為鈣拮抗藥，是一類能選擇性地減少慢通道的Ca2+內(nèi)流的藥物，具有活血化瘀作用:擴張血管、降壓、調(diào)節(jié)TXA2/PGI2平衡，糾正血循環(huán)中TXB2及6-Keto-PGF1α平衡，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，還可抑制LPO生成，增強SOD及GSH-PX活力，促進(jìn)纖維蛋白溶解具有直接清除氧自由基及促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞合成NO作用;能減少ET-1的合成與釋放;作為拮抗劑及氧自由基清除劑，它不僅作用于鈣通道而阻斷細(xì)胞外鈣的進(jìn)入，而且在血管平滑肌內(nèi)可抑制儲備鈣的釋放。根據(jù)川芎嗪的藥理作用考慮其對ESWL導(dǎo)致的急性腎功能損害的保護(hù)作用機制為:(1)川芎嗪能保護(hù)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的完整性，抑制缺血期的鈣離子通透性，減輕膜功能異常，減少血漿滲出和ET的過度釋放。(2)阻止Ca2+由細(xì)胞外進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，拮抗ET的縮血管作用，緩解強烈持久的腎缺血。(3)對抗腎素、血管緊張素2等的縮血管作用，改善腎臟微循環(huán)。(4)抑制黃嘌呤脫氫酶向黃嘌呤氧化酶的轉(zhuǎn)變，減少氧自由基的產(chǎn)生。(5)減少腎素及醛固酮的分泌，產(chǎn)生利尿作用。

綜上所述，川芎嗪對ESWL導(dǎo)致的急性腎功能損害有保護(hù)作用，應(yīng)用川芎嗪方便、廉價、無副作用，適合ESWL前用藥以預(yù)防腎臟損傷，特別對腎臟病變、泌尿系感染、孤立腎和復(fù)雜結(jié)石需要反復(fù)多次碎石的患者更為適用。

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