肺轉移瘤外科治療策略和影響預后因素分析

王海兵，陳曉峰，張 輝，周文勇，劉鴻程，趙明川，張慧君

1.安陽市人民醫院胸外科;2.同濟大學醫學院附屬上海市肺科醫院胸外科，上海 200433

肺臟是惡性腫瘤常見的轉移部位，既往觀點認為腫瘤一旦發生肺轉移均屬晚期，不宜手術，一般選擇化放療等保守治療，然而大多數肺轉移瘤的化療或放療的效果并不理想，而且很多病人難以耐受長時期的化放療，因而很多肺轉移瘤的保守治療效果并不令人滿意。近年來許多醫生已經注意到肺轉移瘤外科治療的潛在優勢，有文獻報道，對只有肺轉移而無身體其他部位轉移這類患者采取積極的外科干預可取得滿意的效果［1-3］。為進一步提高外科治療手段在肺轉移瘤治療中的認識，現對上海市肺科醫院154例肺轉移瘤的臨床資料進行回顧性分析，現將結果報告如下:

1 資料與方法

1.1 一般資料

1973年9月～2005年9月間共行手術治療的154例肺轉移瘤患者，占同期肺腫瘤手術的1.79%(154/8 590)，所有病例均經術后病理證實為轉移性瘤。其中男96例，女58例。年齡9～75歲，平均年齡52.05歲。84例(54.5%)是在原發腫瘤的隨訪中行X線或CT檢查發現，70例(45.5%)因出現癥狀而就診發現，其癥狀主要為咳嗽，痰血，胸悶氣促，胸痛及發熱等。144例有明確的原發腫瘤病史、治療史及病理診斷，10例是先發現肺轉移灶，術后查找發現原發腫瘤，原發腫瘤中除8例鼻咽癌患者行正規放療后未行手術治療外，其他所有病例都進行了原發腫瘤根治切除術，術后都進行過正規放化療。原發腫瘤為癌的139例，其中直腸癌28例，結腸癌20例，乳腺癌18例，胃癌15例，肝癌12例，腎癌9例，鼻咽癌8例，絨毛膜上皮癌7例，食管癌5例，甲狀腺癌3例，腺體癌3例，小腸癌和黑色素瘤各2例、腎上腺癌、皮膚癌、膀胱癌、陰莖癌、精原細胞癌、脊索瘤、畸胎瘤各1例。肉瘤15例，其中成骨肉瘤11例，軟骨肉瘤、纖維肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤各1例。

1.2 影像資料

154例中周圍型147例，中央型7例。101例為單發轉移灶，53例轉移灶多于1個。136例為單側肺轉移，18例出現雙肺轉移。8例發現有肺外轉移，其中骨轉移2例，肝轉移3例，腦轉移2例，皮下轉移1例。腫瘤大于等于3 cm者87例，小于3 cm的67例。

1.3 手術方法

本組經手術后轉移瘤完全切除者145例，9例未能完全切除。本組共行肺轉移瘤手術172次，138例行1次手術，14例患者行2次手術，2例行3次手術，行部分切除或肺楔形切除70次，行肺葉切除82次，一側全肺切除20次。全組開胸129例，其中2例行同期雙側開胸，行VATS手術者25例，84例在第一次手術時進行了縱膈淋巴結清掃，其中19例病理證實有淋巴結轉移。

1.4 統計學方法

應用SPSS 16.0統計軟件進行分析。采用壽命表法計算生存率和中位生存時間，用Kaplan—Meier法進行單因素分析和Cox回歸模型進行多因素分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 療效

本組患者149例隨訪至2010年7月，失訪5例，隨訪率為 96.8%，1，3，5 年生存率分別為87.7%、55.3%、37.8%，中位生存時間為 38.9 個月，其中3例生存時間已超過20年，生存曲線見圖1。本組資料術后死亡率和發生并發癥率分別為3.2%(5/154)和 5.8%(9/154)。154 例患者中術后9例出現術后并發癥，其中5例死亡，分別死于急性肺動脈栓塞、Rh(-)溶血、肺部感染合并左心功能衰竭及2例顱內轉移出現呼吸衰竭，另外4例并發癥分別為1例因血小板減少并發自發性皮膚粘膜出血，1例肝功能不全，2例切口感染，均經治療后恢復。

圖1 154例轉移瘤患者后生存曲線Fig 1 Survival curve of 154 cases with lung metastasis

2.2 預后相關因素分析

單因素分析轉移瘤是否完全切除、肺內結節個數、有無肺外轉移、開胸與VATS手術方式是影響肺轉移瘤術后生存的獨立因素(P值均＜0.05)，術前肺功能正常與否是行肺葉及一側全肺切除患者預后的重要因素(P=0.001)，而無瘤間期時間(P=0.186)、轉移瘤部位(P=0.212)、轉移瘤大小(P=0.069)、年齡(P=0.745)、性別(P=0.794)、有無癥狀(P=0.741)、原發病理類型(P=0.296)、肺部分切除與肺葉切除(P=0.114)以及縱膈淋巴結是否清掃(P=0.119)對預后均無影響，但是行一側全肺切除者術后生存期明顯低于行部分切和肺葉切除者(P=0.047)。另外，行肺葉切和一側全肺切除患者術前肺功能正常者預后較好，兩者生存曲線如圖2。多因素分析顯示肺轉移灶完全切除、單個結節、無肺外轉移和行開胸手術者預后較好，統計結果見表1。

表1 影響預后的多因素分析結果Tab 1 Multiple prognostic factors analysis

圖2 術前肺功能情況對行肺葉切和全肺切患者生存曲線比較Fig 2 Comparison of lung function between lobectomy and pneumonectomy

3 討論

目前，國內外對肺轉移瘤的手術適應證，已基本達成如下共識［1，4，5］:(1)原發腫瘤已經治愈或得到控制或能夠被控制;(2)轉移瘤局限于肺，不存在肺外轉移灶(3)患者的全身臟器功能可耐受肺轉移瘤切除術，包括需行肺葉及一側全肺切除的情況;(4)胸部影像學檢查估計所有的轉移瘤可被完全切除;(5)無手術外其他更有效的治療辦法。本組中141例患者符合上述標準，其手術死亡率和術后并發癥發生率低，總體生存率較為滿意。而5例術前肺功能較差，其預后明顯低于術前肺功能正常者，8例存在肺外轉移灶，因術前無法明確診斷等原因接受了手術治療，雖然手術后予以放、化療和肺外轉移灶手術，但其預后明顯低于無肺外轉移者，其原因可能為術前肺功能較差或者術后放、化療引發肺炎，進而生存質量明顯降低，生存期也明顯縮短。因此，對符合手術指證的肺轉移瘤患者可積極爭取手術治療，反之則要慎重。

肺轉移瘤外科手術治療總的原則是能夠完整切除轉移灶，但又應最大限度地保留正常肺組織。其術式的選擇由轉移灶的數目、大小和位置所決定。孤立性且位于肺葉周邊的病灶應首選肺楔形切除或不規則部分切除，如轉移瘤位于容易分離的單個肺段內則可行肺段切除。如多個轉移灶位于同一肺葉內，或轉移瘤較大且位于肺門部，或轉移灶所在的肺葉已經做過肺部分切除，可考慮肺葉切除。如果轉移灶位于肺門或轉移瘤較大侵犯兩個肺葉可考慮行兩個肺葉或一側全肺切除，但此時要十分慎重，權衡各種利弊。本組中有20例行一側全肺切除患者，其生存期明顯低于行部分切除和肺葉切除者(P＜0.05)，而行肺葉切除與部分切除兩者生存期無明顯差別(P＞0.05)，因此要最大限度地保留正常肺組織，盡量避免一側全肺切除。

單側的肺轉移瘤，手術切口多選擇前外側或后外側切口。雙側多個肺轉移瘤估計患者不能夠承受同期手術可考慮分期切除，如患者臟器功能能夠承受同期手術也可選用胸骨正中切口同時切除雙側轉移灶，但此方式創傷較大且左肺下葉暴露較差。近年來，胸腔鏡(VATS)切除肺轉移瘤得到廣泛應用，VATS具有創傷小的優點，可應用于行同期手術切除雙側肺轉移瘤.但其使用也有局限性:不能看見肺實質內的轉移瘤，不能雙手觸摸肺，無法發現從肺表面不能看見的或影像學未能查出的病變且費用較高。本組患者中25例行VATS手術，其生存期明顯低于開胸手術者，分析原因可能為:(1)在VATS中不能看見肺實質內的轉移瘤，不能用手觸摸肺，無法發現從肺表面不能看見的或影像學未能查出的病變［6］，致使肺轉移瘤可能未完全切除。(2)不能保證足夠的腫瘤切除邊緣及標本取出時易造成胸膜轉移［4］。開胸手術則避免了 VATS手術的局限性。本組患者129例行開胸手術，除2例行同期雙側開胸其術后生存期分別為5和7個月外，余均采用后(前)外側切口進胸，術后生存期較為滿意。因此，我們認為肺轉移瘤應該以開胸手術為主并盡量避免同期雙側開胸造成巨大創傷影響生存期，對于雙側轉移者可考慮分期切除。

系統的清掃肺門及縱隔淋巴結是原發性肺癌治療時的規范性術式，而對于肺轉移瘤患者手術是否需要常規進行縱隔淋巴結清掃尚存爭議。本組資料顯示對肺轉移瘤患者肺門及縱膈淋巴結是否清掃對預后沒有影響，Leo等［7］也認為縱隔淋巴結是否受累不影響預后。Loehe［8］等研究發現淋巴結切除有提高生存期的趨勢，但無統計學意義，且切除L11、L14會增加手術并發癥，切除L7會增加手術死亡率。因此，我們認為對于肺轉移瘤患者，術中如懷疑有淋巴結轉移時，可取單個淋巴結活檢用于評價預后和指導術后化療方案，不主張常規清掃淋巴結和盲目擴大手術范圍，增加手術創傷。

肺轉移瘤術后死亡率為0%-4%［9-11］，5年生存率為24%-68%［12-14］。本組死亡率3.2%，術后并發癥發生率5.8%，5年生存率41.1%，這與國外報道一致。外科治療預后因素爭議較多，目前大多數研究認為能夠影響肺轉移瘤預后的指標有肺轉移瘤數目、原發腫瘤的類型、無瘤間期的長短、肺外轉移灶的有無、手術方式和轉移瘤是否完全切除，其中最重要的預后影響因素是轉移瘤是否完全切除［15，16］，而轉移部位、性別、年齡、癥狀等對預后無影響。本研究采用單因素分析和多因素分析也證實:肺轉移瘤數目、肺外轉移灶的有無、開胸手術或VATS、轉移瘤是否完全切除是影響肺轉移瘤術后生存的獨立因素，而無瘤間期的長短，轉移部位，轉移瘤大小、年齡、性別、癥狀、原發病理類型、肺部分切除與肺葉切除、有無淋巴結清掃對預后均無影響。本組也對術前肺功能進行了比較，其對整組資料的預后無統計學意義(p＞0.05)，但對于行肺葉切除和一側全肺切除的患者，術前肺功能是影響生存期的重要因素(P＜0.05)，因此對肺轉移瘤患者，如影像學表現估計需行肺葉切除或一側全肺切除者，術前肺功能檢查是其預后的一個重要指標。無瘤間期的長短對本組資料預后無影響，但也有研究發現無瘤間期短則預后差，反之則相反［17-20］。本組資料表明，肺內轉移瘤的數目與預后有關，單個轉移瘤患者的預后較好，但Sakamoto等［21］認為轉移瘤的數目與預后并無關聯，此還有待進一步研究。

此外，由于轉移瘤患者在術后因原發腫瘤類型不同接受了不同程度的放、化療等輔助治療，故無法判斷輔助治療對肺轉移瘤生存期的影響。有研究［22］認為，術后進行規范輔助治療有助于患者的長期生存。

［1］ Kondo H，Okumura T，Ohde Y，et al.Surgical treatment for metastatic malignancies.Pulmonary metastasis:indications and outcomes［J］.Int J Clin Oncol，2005，10(2):81-85.

［2］ Mawatari T，WatanabeA，OhsawaH，etal.Surgery for metastatic lung tumors at our department during the last ten years［J］.Kyobu Geka，2003，56(1):28-31.

［3］ Negri F，Musolino A，Cunningham D，et al.Retrospective study of resection of pulmonary metastases in patients with advanced colorectal cancer:the development of a preoperative chemotherapy strategy［J］.Clin Colorectal Cancer.2004，4(2):101-106.

［4］ 張軼，丁嘉安，謝博雄.肺轉移瘤的外科治療［J］.中華腫瘤雜志，2005，27(3):l77-179.

［5］ Kaifi JT，Gusani NJ，Deshaies I，et al.Indications and approach to surgical resection of lung metastases［J］.J Surg Oncol，2010，102(2):187-195.

［6］ McCormack PM，Bains MS，Begg CB，et a1.Role of videoassisted thoracic surgery in the treatmentofpulmonary metastases:results of a prospective trial［J］.Ann Thorac Surg，1996，62(1):213-216.

［7］ Leo F，Cagini L，Rocmans P，et al.Lung metastases from melanoma:when is surgical treatment warranted ［J］?Br J Cancer，2000，83(5):569-572.

［8］ Loehe F，Kobinger S，Hatz RA，et al.Value of systematic mediastinal lymph node dissection during pulmonary metastasectomy［J］.Ann Thorac Surg，2001，72(1):225-229.

［9］ Ambrogi V，Paci M，Pompeo E，et al.Transxiphoid videoassisted pulmonary metastasectomy:relevance of helical computed tomography occult lesions.Ann Thorac Surg［J］，2000，70(6):1847-1852.

［10］ Koodziejski L，Góralczyk J，Dyczek S，et al.The role of surgery in lung metastases［J］.Eur J Surg Oncol，1999，25(4):410-417.

［11］ Irshad K，Ahmad F，Morin JE，et al.Pulmonary metastases from colorectal cancer:25 years of experience［J］.Can J Surg，2001，44(3):217-221.

［12］ Belal A，Salah E，Hajjar W，et al.Pulmonary metastatectomy for soft tissue sarcomas:is it valuable［J］?J Cardiovasc Surg(Torino)，2001，42(6):835-840.

［13］ Tanada M，Nakata M，Kubo Y，et al.Pulmonary resection for metastatic colorectal cancer［J］.Gan To Kagaku Ryoho，2002，29(12):2135-2137.

［14］ Pastorino U，Bayse M，Friedel G，et al.Long-term results of lung metastasectomy:prognostic analyses based on 5206 cases.The International Registry of Lung Metastases［J］.J Thorac Cardiovasc Surg，1997，113(1):37-49.

［15］ Billingsley KG，Burt ME，Jara E，et al.Pulmonary metastases from soft tissue sarcoma:analysis of patterns of diseases and postmetastasis survival［J］.Ann Surg，1999，229(5):602-610.

［16］ Girard P，Ducreux M，Baldeyrou P，et al.Surgery for lung metastases from colorectal cancer:analysis of prognostic factors［J］.J Clin Oncol，1996，14(7):2047-2053.

［17］ Koodziejski L，Góralczyk J，Dyczek S，et a1.The role of surgery in lung metastases［J］.Eur J Surg Oncol，1999，25(4):410-417.

［18］ Shimizu J，Oda M，Hayashi Y，et a1.Results ofsurgical treatment of pulmonary metastases［J］.J Surg Oncol，1995，58(1):57-62.

［19］ 徐兵河，周際昌，周愛萍，等.乳腺癌肺轉移的臨床病程及治療研究［J］.中華腫瘤雜志，1997，19(4):274-276.

［20］ Rena O，Casadio C，Viano F，et a1.Pulmonary resection for metastases from colorectal cancer:factors influencing prognosis.Twenty-year experience［J］.Eur J Cardiothorac Surg，2002，21(5):906-912.

［21］ Sakamoto T，Tsubota N，Iwanaga K，et a1.Pulmonary resection for metastases from colorectal cancer［J］.Chest，2001，119(4):1069-1072.

［22］ 于振濤，張汝剛，張大為，等.肺轉移瘤的外科治療:附106例報告［J］.中華胸心血管外科雜志，1999，15(5):282-284.