低氧誘導因子-1和有氧運動對心腦血管病的影響

□ 李 迎(上海體育學院體育休閑與藝術學院 上海 200438）

有氧運動是指人體在氧氣充分供應的情況下進行的體育鍛煉。即在運動過程中，人體吸入的氧氣與需求相等，達到生理上的平衡狀態(tài)。

1、HIF-1的分子結構

HIF-1是由α和β蛋白亞基組成的二聚體，具有堿性螺旋-環(huán)-螺旋結構域和芳香烴受體核轉位子蛋白結構域，包含有一個特殊的氧依賴降解區(qū)域，以及兩個調控靶基因的反式激活域（N-TAD,C-TAD），其中N-TAD控制HIF-1α的常氧降解。HIF-1α還含有兩個重要的轉錄輔因子CBP和p300，與C-TAD相互作用，參與轉錄調控。

2、HIF-1的氧調節(jié)機制

2.1、常氧抑制HIF-1活性

HIF-1的功能取決于α亞基。常氧下，α亞基的脯氨酸殘基和天冬酰胺殘基在脯氨酸羥化酶作用下發(fā)生羥基化修飾，導致CBP/p300與C-TAD間相互作用被阻斷，轉錄活性被抑制。最后，被泛素蛋白酶體識別而降解。

2.2、低氧激活HIF-1活性

低氧或細菌感染時，脯氨酸羥化酶失去活性，α和β亞基相互結合，且與CBP/p300形成復合體，啟動轉錄調控，誘導其下游關于調節(jié)氧穩(wěn)態(tài)的靶基因表達。

3、HIF-1的主要功能

3.1、促進機體局部缺血后的恢復

HIF-1能保護局部缺血時的組織。這種保護機制主要有兩種：1）提高細胞無氧代謝能力；2）促進低氧區(qū)域新血管的形成。

血管內皮生長因子和促紅細胞生成素是HIF-1最主要的兩個靶基因，在低氧預處理過程中，能夠在大腦和心肌組織中被激活并表達，參與機體的適應性反應。

3.2、誘導促炎和抗菌反應

細菌感染后，先天性免疫便被激活，以多形核白細胞的活化最為重要。多形核白細胞是機體非特異性免疫的重要組成部分，在病菌感染反應中，它能積極搜尋、遷移、識別和吞噬異物。研究表明，HIF-1α在調控多形核白細胞的能量代謝、聚集、遷移和滅菌活性等方面起著重要作用。

3.3、改變細胞缺氧環(huán)境下的代謝方式

常氧下，細胞ATP來源主要依靠氧化磷酸化反應。低氧下，細胞為維持能量需求，胞內代謝方式發(fā)生改變，而HIF-1則是其中重要調節(jié)因子，能迅速激活葡萄糖轉運體、醛縮酶A、丙酮酸激酶M以及眾多分解糖酶的活性，同時阻斷三羧酸循環(huán)，有效減少線粒體中氧消耗[4]。

3.4、誘導血管新生

低氧狀況下，HIF-1α能迅速誘導VEGF轉錄和翻譯。VEGF控制著成熟內皮細胞向低氧組織遷移，逐漸形成新的血管，為低氧區(qū)域供應更多的血液和氧氣。

在有氧運動時，由于肌肉收縮而需要大量養(yǎng)分和氧氣，心臟的收縮次數便增加，而且每次壓送出的血液量也較平常為多，同時，氧氣的需求量亦增加，呼吸次數比正常為多，肺部的收張程度也較大。所以當運動持續(xù)，肌肉長時間收縮，心肺就必須努力地供應氧氣分給肌肉，以及運走肌肉中的廢物。而這持續(xù)性的需求，可提高心肺的耐力。當心肺耐力增加了，身體就可從事更長時間或更高強度的運動，而且較不易疲勞。

4、結語

基于HIF-1廣泛的調控作用，通過藥理學途徑對其活性進行適當調節(jié)，HIF-1很可能在心血管疾病、局部缺血損傷和惡性腫瘤等病人的治療方案上，具有良好的應用前景。

長期堅持有氧運動能增加體內血紅蛋白的數量，提高機體抵抗力，抗衰老，增強大腦皮層的工作效率和心肺功能，增加脂肪消耗，防止動脈硬化，降低心腦血管疾病的發(fā)病率。

[1]Yang J,Zhang L,Erbel PJ,et al.Functions of the Per/ARNT/Sim domains of the hypoxia-inducible factor[J].Biol Chem,2005,280:36047-36054

[2]Cai Z, Manalo DJ, Wei G, et al . Hearts from odents exposed to intermittent hypoxia or erythropoietin are protected against ischemia-reperfusion injury[J].Circulation,2003,108(1):79-85

[3]Papandreou I,Cairns RA, Fontana L, et al. HIF-1 mediates adaptation to hypoxia by actively downregulating mitochondrial oxygen consumption.Cell Metab,2006, 3:150-155