卵巢惡性生殖細胞腫瘤術后化療對卵巢功能的影響

魏蔚霞 章蕾 吳瑞芳

卵巢惡性生殖細胞腫瘤術后化療對卵巢功能的影響

魏蔚霞 章蕾 吳瑞芳

保留生育功能手術聯合化療是提高卵巢惡性生殖細胞腫瘤患者生存率和生存質量的首要方法。但是化療對卵巢功能的損害是嚴重甚至不可逆的。本文對卵巢惡性生殖細胞腫瘤的治療現狀及術后化療對卵巢功能評估的影響和預防的研究現狀作一綜述。

卵巢惡性生殖細胞腫瘤；化療；卵巢功能

卵巢惡性生殖細胞腫瘤(malignant ovarian germ cell tumors,MOGCT)來源于胚胎性腺的原始生殖細胞，多發于青少年女性，惡性度高，隨著化療方案的改進，MOGCT患者預后明顯改進，保留生育功能術后化療后患者卵巢功能狀況受到重視，如何減少化療對卵巢的損害成為近幾年婦科腫瘤內分泌的研究熱點，現將有關進展做一綜述。

1 卵巢生殖細胞惡性腫瘤治療現況

MOGCT約占所有卵巢惡性腫瘤的5%～20%，主要包括無性細胞瘤、卵黃囊瘤、未成熟畸胎瘤、胚胎癌、原發絨癌及混合性生殖細胞腫瘤。該腫瘤大多數生長迅速、惡性程度高、預后差，且多發生于年輕婦女甚至是幼女[1-2]。20世紀以來，隨著有效的聯合化療方法的應用，MOGCT的5年存活率由過去的10%～20%提高到目前的80%～100%。目前多采用保留生育功能的手術輔以有效的聯合化療，以求保留年輕患者的生育及卵巢功能[3-5]。除了IA期無性細胞瘤、I期純型未成熟畸胎瘤術后不予化療，余MOGCT行保留生育功能手術后均建議化療，化療方案目前首選BEP(順鉑、依托泊苷、博來霉素)方案[6-7]。

2 化療對卵巢功能的影響

化療對女性卵巢的結構、功能均可產生嚴重甚至不可逆損害，造成卵巢早衰及相關不孕。研究表明化療藥物主要影響卵泡的生長發育和成熟過程，導致卵泡的破壞和卵巢的纖維化，使卵巢總卵泡數的儲存下降，嚴重損害卵巢的功能，從而引起月經不規律、不育、過早絕經或合并潮熱、盜汗、骨質疏松及泌尿、心血管系統等圍絕經期癥狀[8]。

Antonio等[9]分析了化療藥物對卵巢功能的影響。按照化療藥物對卵巢的損害作用可分為：⑴明確有嚴重的卵巢毒性的藥物，如環磷酰胺、美法侖、白消安、氮芥、甲芐肼、苯丁酸氮芥；⑵對卵巢有中度損傷的藥物，如順鉑、紫杉醇、阿霉素；⑶對卵巢損傷較小或是否有損傷作用尚存爭議的藥物，如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、長春新堿、搏萊霉素、放射菌素-D等。

此外，化療對卵巢功能的影響程度還取決于患者的年齡、化療藥物種類、化療藥物的給藥方法，以及藥物劑量等。化療相關卵巢功能損害的發生與年齡關系密切。孕齡期女性的卵巢對細胞毒性藥物的敏感性最高，而初潮前的患者無論是初潮年齡還是月經周期均不受化療的影響[9-10]。

3 卵巢惡性生殖細胞腫瘤術后化療患者的卵巢功能狀況

保留生育功能手術聯合化療不僅明顯提高了MOGCT患者的生存率，而且使其生育力得以保全成為可能。MOGCT術后化療患者的卵巢功能主要通過月經變化情況及妊娠率來評估。何社紅[11]分析了20例11～28歲MOGCT患者，化療前均施行施行保留生育功能手術，通過評估化療后患者的月經及血清性激素水平變化來預測患者的卵巢功能。結果20例患者中18例出現月經異常，其中15例發生停經，3例月經減少。15例停經期間，血清黃體生成素和促卵泡激素升高，雌二醇降低。郭文萍等[12]觀察了30例保留生育功能手術后化療的卵巢惡性腫瘤患者（22例為MOGCT），21例(70%) 出現月經異常，12例(40%) 發生停經，9例(30%)出現月經減少；12例有生育要求的患者中4例成功妊娠分娩，子代均健康。而Satoru等[13]對26例MOGCT患者進行了10年（1980～1991年）的隨訪，23例術后接受了化療；20例(76.9%)患者在化療后6個月恢復月經，3例（11.5%）12個月后恢復月經；但其妊娠率卻很低，僅有3例（11.5%）懷孕。Rouge等[14]對52例術后聯合BEP化療的卵黃囊瘤患者進行了16年（1990～2006年）隨訪，其中41例進行了保留生育功能的手術，16例有生育要求的患者中12例(75%)懷孕，隨訪期間總體妊娠數為19例（46.3%）。Low等[15]回顧性地分析了47例化療的MOGCT患者在化療期間，61.7%的患者出現閉經，但91.5%在化療結束后恢復月經，29.7%生育了健康的孩子，且沒有出生缺陷。

綜合上述文獻，提示MOGCT術后行BEP方案化療期間，多數青春期婦女會出現閉經，而化療對月經的長期影響不大，但恢復月經并不等于卵巢功能恢復正常，此類患者的生育功能仍較差，妊娠率低于50%。這可能與BEP方案中的順鉑對卵巢中度損傷的化療藥物有密切關系。據文獻報道[9]，順鉑可使本應發育成生長卵泡和成熟卵泡的原始卵泡停止發育，使原始卵泡、生長卵泡和成熟卵泡的數量減少，若總量超過400mg將會導致不可逆的卵巢損害。如何能降低化療藥物對患者卵巢功能的破壞，提高患者的妊娠率一直是大家所關注的難題。

4 卵巢惡性生殖細胞腫瘤術后化療患者的卵巢功能保護

目前婦科腫瘤患者化療時卵巢防護的方法有：（1）卵子及胚胎冷凍保存：胚胎凍存是目前臨床常用的保存生育力的方法之一，但該技術的使用需要患者有固定的生活伴侶，不適合于兒童患者及沒有伴侶的育齡婦女，另外該技術需進行2～4周的卵巢刺激來獲取卵母細胞，這將會延遲癌癥的治療，不適用于已經開始化療或惡性度高的腫瘤患者及對激素敏感的癌癥患者，而卵母細胞冷凍可避免胚胎冷凍所帶來的倫理等問題，但目前國內卵母細胞冷凍保存及解凍技術尚不成熟；（2）卵巢組織的凍存與移植，方法是在腫瘤患者化療前冷凍其卵巢組織，待患者恢復健康，再將卵巢組織移植回去，但這種組織移植具有潛在保留惡性細胞的可能，易使癌癥復發，必須經過病理證實陰性后凍存，其技術尚不成熟；（3）激素療法：鑒于上述兩種方法臨床應用均有其局限性，目前最常用的方法是應用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)。GnRH-a能夠降低化療所致卵巢損傷的根本機制在于，細胞有絲分裂越活躍，化療藥物對其殺傷性越大。GnRH-a抑制了卵泡的發育，從而減少了次級卵泡、成熟卵泡等大卵泡的比例，使卵巢處于“休眠”狀態，對藥物不敏感或敏感度降到最低，從而降低化療藥物對卵巢的損害，達到保護卵巢功能的功效。而在化療結束后且停用GnRH-a之后，小卵泡能夠繼續發育[16-17]。

近年許多研究證實GnRH-a對化療中卵巢具有保護作用，應用GnRH-a可使卵巢處于青春前“休眠”狀態，使卵巢功能得以保留，一般首次用藥在化療前14d應用，化療期間每隔28d使用GnRH-a，化療結束后停用GnRH-a。Blumenfeld等[18]研究了92例15～40歲的血液病患者，化療同時應用GnRH-a，94.5%患者恢復自然排卵及月經或妊娠，而對照組82例中53%的女性發生卵巢早衰。Dann等[19]研究13例非何杰金淋巴瘤患者，化療聯合應用GnRH-a在長達70個月（中位數）隨訪中，僅有1例患者出現卵巢早衰，另外12例患者均保持了良好的生育功能，并有8例患者自然懷孕且產下12名嬰兒。Maisano[20]、李明毅等[21]均證明了乳腺癌術后化療的同時給予GnRH-a保護卵巢功能是安全、有效的。Fruchter等對1987～2007年GnRH-a聯合化療給藥對卵巢功能影響的研究做了分析，選取了12個研究中心共579例腫瘤化療女性的卵巢功能作為研究對象。345例患者化療的同時接受了GnRH-a治療，其中91%卵巢功能正常，9%出現卵巢早衰；234例僅行化療，其中41%卵巢功能正常，59%出現卵巢早衰。宋榮娜[22]報道了1例未熟畸胎瘤術后應用促性腺激素釋放激素激動劑保護卵巢化療后自然妊娠分娩。這些研究表明GnRH-a對化療患者的卵巢功能具有保護作用。

5 結語

MOGCTs好發于10～30歲的年輕女性，隨著手術和BEP化療方案的聯合應用，MOGCTs的療效和預后均獲得明顯提高，保留該類患者的生育功能理念和手術已趨成熟。然而，如何合理選擇化療時卵巢保護方法，從而使患者獲得更好的卵巢功能和生育能力，是目前臨床婦科腫瘤醫師必須重視的課題，也是未來卵巢惡性生殖細胞腫瘤研究的方向[23]。進入青春期后的MOGCTs患者，可考慮在化療前2周開始給予GnRHa，之后將GnRH-a與化療聯合應用，盡可能保護卵巢功能。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2012.24.008

518000 北京大學深圳醫院婦產科（魏蔚霞 章蕾 吳瑞芳）