吉西他濱聯合順鉑對蒽環類及紫杉類耐藥的肺癌的治療

鄭鐵樁

肺癌是中老年男性常見的惡性腫瘤，含蒽環類及紫杉類的化療方案廣泛應用于肺癌的一線治療［1］，但對上述藥物治療后出現的復發、轉移尚無公認的標準替代方案。我科自2010年10月至2011年10月應用國產吉西他濱聯合順鉑治療含蒽環類及紫杉類藥物化療后出現的復發、轉移晚期非小細胞肺癌48例。

材料與方法

1.臨床資料

全組48例患者，年齡37～75歲，中位年齡56歲;48例患者均未進行過手術，單個或多個部位轉移者分別為21例和12例;軟組織、淋巴結轉移者6例，肝轉移6例，肝、腦轉移2例，骨轉移1例;單用蒽環類化療方案者30例，同時用蒽環類和紫杉類方案者18例，每例患者化療4個周期，且距離最后一次化療時間至少4周以上。

2.入選標準

(1)病理組織學或細胞學檢查證實的非小細胞肺癌;(2)接受兩個或兩個以上周期含蒽環類和(或)紫杉類方案(如CAF、TP方案等)治療無效或失敗;(3)腫瘤有可評價的客觀指標;(4)年齡≤75歲，KPS≥75分，預計生存期＞4個月;(5)肝腎功能、血常規、心電圖正常。

3.治療方法

吉西他濱(江蘇豪森藥業股份有限公司)1000mg/m2，靜脈滴注，第 1、8 天;順鉑 20mg/m2，靜脈滴注，第1～5天，同時適量水化，21天為1個周期;每個病例至少用2個周期，2個周期后進行療效評價?；熐俺Ｒ帒枚鞯の魍槨⒌厝姿舍樇胺娑♂樦雇?。

4.療效評價

療效評價按 WHO評價標準，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩定(SD)和進展(PD)，總有效率為CR+PR。不良反應按WHO抗癌藥物不良反應標準分為0～Ⅳ度。疾病進展時間(time to progression，TTP):指化療開始到腫瘤出現進展的時間。生存期:從化療開始到死亡或末次隨訪時間。

5.統計方法

數據統計分析軟件采用SPSS10.0卡方檢驗比較，P＜0.05為差異有統計學意義。

結 果

1.客觀療效

全組病例共完成192個周期，中位周期數8個。48例可評價患者中，CR6例，PR28例，SD10例，PD4例，總有效率68%。曾用蒽環類方案者有效率為43%，曾用蒽環類+紫杉類方案者有效率為45%，差異無顯著性(P＞0.05)。軟組織、淋巴結轉移者療效較好，內臟轉移者次之，而腦轉移、骨轉移者療效最差。中位 TTP為8個月，中位生存期為19個月。

2.毒副反應

主要毒副反應為骨髓抑制和胃腸道反應，其中白細胞減少、中性粒細胞減少和血小板減少Ⅲ～Ⅳ度發生率分別為14.71%、8.82%和 14.71%，Ⅳ度血小板減少1例;惡心嘔吐Ⅰ～Ⅱ度發生率為35.29%，無Ⅲ～Ⅳ度毒副反應發生。

討 論

吉西他濱(gemcitabine)是細胞周期特異性藥，主要作用于DNA合成期和晚G1期，并可阻止細胞由G1期進入S期。文獻報道吉西他濱治療非小細胞肺癌一線單藥總有效率為41%，對蒽環類和紫杉類耐藥的轉移性肺癌有效率為30.0%［2］。順鉑治療肺癌有效率為23% ～48%，當其與其它化療藥物聯合時可克服腫瘤對其的耐藥性。體外實驗證實，吉西他濱與順鉑聯合對多種培養的人腫瘤細胞有高度抗腫瘤協同作用，且其能抑制順鉑導致的DNA損傷的修復［3］。臨床研究報道，吉西他濱聯合順鉑作為二線或三線治療非小細胞肺癌的方案，緩解率為28% ～65%，治療蒽環類/紫杉類治療失敗的晚期乳腺癌有效率為53%［1］。本組研究結果總有效率為61%，與上述結果相似，低于一線治療療效，這與本組病例均經二、三線、多療程治療有關。

根據影響化療療效的因素來分析:本組中既往單用蒽環類治療失敗者療效(55.0%)高于蒽環類+紫杉類治療失敗者(35.71%)，這與腫瘤細胞耐藥程度有關。有研究表明，初治肺癌標本中多藥耐藥相關蛋白(MRP)有不同程度(50% ～70%)表達，而在復發轉移肺癌中，多藥物多療程化療后耐藥程度更嚴重。轉移部位:文獻報道，軟組織轉移者比骨轉移療效好，內臟轉移者療效最差，中樞神經系統受累特別兇險［5］。本組治療效果與文獻報道基本一致，淋巴結、軟組織轉移者療效最高53%，內臟轉移者次之43%，腦及骨轉移者最差。

本方案主要毒副反應為骨髓抑制和胃腸道反應。骨髓抑制中Ⅲ～Ⅳ度中性粒細胞減少、血小板減少發生率分別為8.82%和14.71%，這與患者已行多程化療、骨髓造血功能低下有關，但未出現活動性出血。上述反應經用粒細胞集落刺激因子、白介素-11治療均恢復正常;胃腸道反應中惡心嘔吐較常見，經用5-HT3受體拮抗劑、地塞米松針及法莫替丁針相應治療，不影響化療的正常進行。本組患者中位生存期19個月，中位TTP8個月，說明吉西他濱與順鉑聯合能有效地控制腫瘤生長、延長部分患者的生存期。

1 蔣國梁.現代臨床腫瘤學［M］.上海:上?？茖W技術文獻出版，2000，264.

2 王春芳，潘丹紅，萬坤，等.單藥吉西他濱(澤菲)治療老年非小細胞肺癌療效觀察［J］.中國中醫藥咨訊，2011，3(22):83.

3 Bergman AM，Ruiz van Haperen VW，Veerman G，et al.Synergistic interaction between cisplatin and gemcitabine in vitro［J］.Clin Cancer Res.1996;2(3):521-530.

4 蔣順，譚逢仕.吉西他濱聯合順鉑治療晚期非小細胞肺癌的療效觀察［J］.中國醫藥指南，2012，10(2):197-198.

5 張海波.對轉移性肺癌診斷與治療的分析與研究［J］.吉林醫學，2011，32(36):7776.