胃癌的時辰化療

宋俊梅 胡欣 李光明△

（1.川北醫學院，四川 南充 637000；2.南充市中心醫院腫瘤科，四川 南充 637000）

胃癌是消化道最常見的惡性腫瘤，在世界范圍內其發病率居所有惡性腫瘤的第四位，而死亡率則高居第二位［1］。每年約有988，000新發胃癌病例及736，000死亡病例［2］。胃癌的治療手段包括手術、化療、放療等。手術治療是胃癌目前主要的治療手段［3－4］。但單純手術術后復發率高達50%以上，5年生存率僅20%左右［4］。放射治療又僅限于病灶比較局限的早期患者，但大部分患者在就診時病灶已不再局限，失去放射治療的機會。化療是目前胃癌的重要治療手段之一，無論是術前的新輔助化療，圍手術期化療，術后的輔助化療，晚期的姑息化療等，化療在胃癌的治療中都占據著重要位置，化療在胃癌中的作用已不再限于不能手術的晚期胃癌患者，而常作為全身治療列入胃癌的綜合治療方案。化療對延長患者生存期有著至關重要的作用，但是化療藥物對于靶器官無選擇作用，它作用于腫瘤細胞的同時也作用于機體內代謝活躍，處于不斷增生、更新的正常組織細胞，其耐藥性和毒副作用限制了其在臨床上的應用，也是患者難以堅持完成化療的主要原因。腫瘤時辰化療是選擇化療藥物對腫瘤細胞殺傷能力最強而對正常組織細胞損傷最小的時間進行治療，從而最大程度地殺傷腫瘤細胞而最小程度的損傷正常組織細胞。近年來，時辰化療已成為研究熱點，并且在臨床試驗上取得了可喜的成果。腫瘤細胞和正常組織細胞對化療藥物的敏感性具有節律性，并且腫瘤細胞和正常組織細胞的節律性特征不同，這是時辰化療的理論基礎［5］。

1 胃癌時辰化療的理論依據

1.1 腫瘤時辰療法概述

時辰化療是指根據腫瘤組織細胞動力學和機體自身節律性，選擇毒性最小、耐受性最佳時進行化療，從而達到最大抗瘤效果，改善患者生存質量的目的［6］。有研究發現，在特定時間給藥，多種抗癌藥的療效和耐受性有50%以上變化［7］。Levi F［8］研究發現，根據時間化療的要求在特定的時間給予抗癌藥物可以使不良反應較持續給藥和錯誤時間給藥減少5倍。第一個有關時間調節給予化療藥物的動物實驗在19世紀70年代早期進行，該實驗顯示，根據動物的生物節律來調整給予化療藥物的時間，可以使白血病老鼠的生存率提高一倍［9］。時辰治療的研究已經歷了幾十年的時代。隨著時代的進步，時辰治療方面的研究越來越多，而且也越來越成熟。

1.2 生物節律

在自然界中，從單個細胞到高等動植物，以及人類的生命活動均存在著明顯的節律性，稱為生物節律。生物節律是一重要的生命現象。大多數的體內生理過程，包括睡眠、覺醒、血壓、心跳等都呈現節律性變化。生物節律既存在于整個機體之中，亦存在于器官乃至游離的單個細胞之中。根據變化周期的長短，生物節律被分為亞日節律、近日節律（晝夜節律）、超日節律［10］，但目前研究最多的是近日節律。目前已知在哺乳動物中超過300種生命活動呈現晝夜節律變化。生物鐘基因研究是近年來取得較大突破的領域。影響生物時鐘的變動和癌癥的發生主要集中在以下晝夜基因（至少18個）：ARNTL或稱Bmal1、ARNTL2、Cry1、Cry2、Per1、Per2、Per3、Clock、酪蛋白激酶1、CSNK1E、CSNK1D、NPAS2、BHLHE40、BHLHE41、核受體亞1、NR1D1、RAR相關性單受體－1及其他［11］。節律基因在生物節律分子震蕩中起著至關重要的作用，它們相互作用調節細胞的晝夜活動，而細胞周期的晝夜波動又反過來調節其它基因的轉錄和轉錄后程序，從而形成細胞生物學24h周期變化，即所謂“晝夜節律”。哺乳類動物細胞節律調控中樞位于下丘腦基底部的視交叉上核（SCN），它通過神經介質和松果體分泌的褪黑素，將外部光周期信息整合到體內，使人體內在細胞的新陳代謝和增殖分化隨24h明暗交替呈現規律性變化，峰值和谷值在預定的時間發生［12］。人體的健康依賴于正常晝夜節律的維持，如果晝夜節律紊亂，則會加速腫瘤的進程和導致腫瘤，流行病學研究表明：在鐘控基因中，生理節律的紊亂或基因突變會增加患癌癥的風險，如乳腺癌、前列腺癌、非霍奇金淋巴瘤［13］。也有研究報道上夜班會增加多種癌癥的發生率，包括結直腸癌、前列腺癌［14］及對激素敏感乳腺癌、子宮內膜癌［14－15］、國際癌研究機構將上夜班定為可能的致癌物［11、15］。也有研究報道24小時睡眠覺醒節律的紊亂，包括輪班工作，可能會造成各種各樣的可逆的健康問題諸如失眠、疲勞、情緒和食欲波動［16］。

1.3 正常組織的細胞動力學晝夜節律

增殖中的細胞對化療藥物最敏感，因此了解細胞周期的晝夜節律變化是臨床時辰化療的先決條件。機體正常組織細胞的生理變化呈現明顯的晝夜節律，特別是細胞的分裂、增殖在24h內呈現節律性波動［17］。正常細胞的周期性節律變化，與二氫嘧啶脫氫酶（DPD）有關，DPD是一種5－FU代謝的限速酶，在人體細胞中呈現晝夜節律，從午夜到早上10點其活性較其他時間提高將近50%。以DNA合成作為參數，正常組織如口腔黏膜高峰時相位于20∶00，直腸黏膜為07∶00，骨髓為12∶00～16∶00［18］。大多數化療藥物都是通過干擾細胞內DNA的合成而發揮作用，故對處于S期的細胞有最大的殺傷作用，但是在腫瘤的化療過程中，由于對化療藥物敏感的正常組織骨髓和消化道黏膜的毒副作用而成為其臨床運用的主要限制性因素，在臨床上常因化療藥物毒副作用太大患者不能耐受而終止治療或是減少藥物劑量，從而大大的降低了療效。而時辰化療，運用正常組織與腫瘤組織增殖的節律性差異，在腫瘤細胞DNA合成的高峰期而避開正常組織DNA合成高峰期給予化療藥物可以減小化療藥物對正常組織細胞的損傷，從而減小化療藥物副反應。

1.4 腫瘤組織的細胞動力學晝夜節律

眾所周知，機體正常組織細胞的生理變化存在晝夜節律，這種晝夜節律變化同樣表現在腫瘤組織。具體表現在［19］：①、腫瘤組織在宿主體內的生長具有節律性。②、腫瘤細胞的增生和凋亡受鐘控基因調控。③、腫瘤組織對抗癌藥物表現出一定的時間敏感性。了解腫瘤細胞以及正常組織細胞的增殖分化，生長代謝的節律性對于腫瘤的臨床治療具有重要意義。將DNA合成作為參數，各種腫瘤細胞分裂增殖的節律性不同，如卵巢癌為11∶00～15∶00，子宮頸癌為12∶00，頭頸部癌為10∶00，乳腺癌為13∶00～15∶00［18］，肺癌在 6∶00－12∶00［20］，Blumenthal［21］研究發現腫瘤血管的容量、血流量、血管滲透性三者具有明顯的時間節律性，并推測腫瘤組織晝夜血供的變化是其生長速度的時間節律性的機理之一。資料指出，一天中腫瘤的血流量也呈現規律變化，小鼠腫瘤的血流灌注在活動期高于靜止期，在小鼠活動期給予多柔比星其療效高于在靜止期給藥，療效的增加與腫瘤血流的明顯增加有關［22］。從這項研究，我們可以推出腫瘤對藥物的攝取量也存在時間差異。而且有一項關于生長緩慢及生長迅速的腫瘤的調查研究發現，在生長緩慢的腫瘤，細胞周期節律仍存在，然而在生長迅速的腫瘤，其細胞表現為超日節律或節律不明顯［23］。

1.5 抗癌藥物的時間節律

時間藥理學研究顯示，藥物對人體的作用一方面取決于藥物自身的治療機制、劑量；另一方面還受人體內環境生理節律變化的影響，使藥物在人體內的吸收、分布、代謝、排泄各個過程也呈晝夜節律性改變［24］。多種抗腫瘤藥物如鉑類、烷化劑、抗代謝類、蒽環類及生物反應調節劑等，其藥效和毒性均顯示出較強的近日節律性。有研究表明，不僅藥物的急性毒性有晝夜節律性差異，而且亞急性和慢性毒性也有晝夜節律性差異。

2 胃癌的時辰化療的臨床應用

武海松［25］等將183例晚期胃腸癌患者隨機分為時辰化療組（A組）和常規化療組（B組），其中A組：奧沙利鉑（L－OHP）85～100mg·（m2）－1于第1天14∶00～18∶00由化療泵持續靜脈注入；五氟尿嘧啶（5－FU）1000mg·（m2）－1于第1、2天22∶00～10∶00持續靜脈注入；亞葉酸鈣（LV）200mg于第1、2天22∶00～10∶00持續靜脈注入，每2周重復，30天為1周期，至少用兩個周期。B組：奧沙利鉑（L－OHP ）85～100mg·（m2）－1，第1天靜滴 2h；亞葉酸鈣（LV）200mg·（m2）－1，第 1、2天靜滴2h；五氟尿嘧啶（5－FU）400mg·（m2）－1，第 1、2天靜推，五氟尿嘧啶 （5－FU）600mg·（m2）－1第1、2天持續靜滴22h，奧沙利鉑（L－OHP）于上午正常工作時間給藥，亞葉酸鈣（LV）于奧沙利鉑（LOHP）給藥結束后給藥，五氟尿嘧啶（5－FU）于亞葉酸鈣（LV）結束后給藥。同樣每2周重復，每30天為1周期，至少用2周期。A組有效率為65.2%，B組有效率為37.4%，A組的各種不良反應均明顯低于B組，KPS評分治療后升高者在A組為73.9%，B組為60.4%。因此改良時辰化療方案與常規化療方案相比有效率明顯增高，不良反應發生率明顯降低，并具有更好的可耐受性。古扎努爾·尼牙孜［26］等將62例經病理組織學及細胞學確診，已失去手術或不愿手術的進展期胃癌初治患者，Kanofsky評分≥60分，有可測量病灶，預計生存期＞3個月的患者隨機分成時辰化療組（A組）和對照組（B組），A組給予順鉑20mg·（m2）－1，第1～5天，每天17∶00開始，靜脈滴注2h；亞葉酸鈣200mg，第1～5天，每天20∶00開始，靜脈滴注2h；氟尿嘧啶600mg·（m2）－1，第1～5天，每天22∶00開始，靜脈滴注4h。B組用藥方案和劑量與時辰化療組相同，給藥時間為常規每天10∶00給藥。兩組化療前均給予昂丹司瓊止吐治療，21d為1個周期，化療2個周期后評價近期療效。A組和B組近期有效率（完全緩解＋部分緩解）分別為53.1%和37.5%，A組白細胞下降為37.5%，而B組為56.7%，A組惡心嘔吐發生率為31.2%，而B組為56.7%，時辰化療組療效較對照組增高而化療副反應較對照組減少。而卞光亮等［27］將經病理或細胞學診斷ⅢB期21例，Ⅳ期42例共63例胃癌患者時辰給予FOLFOX方案：奧沙利鉑（L－OHP）35mg·（m2·d）－1，五氟尿嘧啶（5－Fu）500mg·（m2·d）－1，亞葉酸鈣（CF）200mg·（d）－1。奧沙利鉑（L－OHP）給藥時間為10∶00～22∶00，持續輸注12h，給藥高峰16∶00；五氟尿嘧啶（5－Fu）、亞葉酸鈣（CF）每天給藥時間為22∶00～次日10∶00，持續輸注12h，給藥高峰凌晨4∶00，連續給藥4d。每21d為1個周期，至少用2個周期。其有效率為54.72%，TTP及中位生存時間為6.5和9.8月，優于常規給藥方案。Pirovano在2004年美國臨床腫瘤學會年會上報道了其對胃癌給予奧沙利鉑（L－OHP）聯合五氟尿嘧啶（5－FU）、亞葉酸鈣（LV）行時辰化療，其臨床獲益率達66.67%，化療相關毒副反應比常規化療為輕。劉從明［28］等將80例術后胃腸癌患者（其中胃癌29例，結腸癌23例，直腸癌28例，分期為ⅡA－ⅢB期）隨機分為2組，一組為時辰化療組（A組）40例，一組為常規化療組（B組）40例，其中A組給藥：奧沙利鉑（L－OHP）150mg·（m2）－114∶00～17∶00d1，亞葉酸鈣（CF）200mg·（m2）－117∶00～19∶00d1～d5，替加氟（FT207）15～20mg·（kg）－122∶00～10∶00d1～d5；B組給藥：奧沙利鉑（L－OHP）150mg·（m2）－19∶00～12∶00d1，亞葉酸鈣（CF）200mg·（m2）－112∶00～14∶00d1～d5，替加氟（FT207）15～20mg·（kg）－114∶00～20∶00d1～d5，兩組均使用昂丹司瓊止吐，21d為1周期。3周期后評定兩組的近期療效和不良反應，6周期后結束治療。結果時辰化療組有效率為57.5%，而常規化療組有效率為35.0%，時辰化療組KPS顯效率為62.5%，而常規化療組為35.0%；時辰化療組的化療毒副反應發生率分別為15.3%，而常規化療組為29.7%。現在對于腫瘤時辰治療的臨床研究越來越多，大量的臨床實驗證明，時辰化療較常規化療具有更好的療效及更低的毒副作用。

3 胃癌的時辰化療的優勢

由于時辰治療學是根據時間生物學和時間藥理學的原理選擇腫瘤細胞DNA合成期而避開正常組織細胞DNA合成期給予化療藥物，它的應用克服了常規治療的局限性，具有比常規化療更好的療效和更小的毒副作用。而且時辰化療有些化療藥物是在患者睡眠中輕松狀態下給藥，這大大減少了患者因化療而帶來的心理反應和惡心、嘔吐等化療副反應，這就減少了止吐藥物的使用，甚至不用，從而減少了病患的醫療費用。而且時辰化療可以適當的增加耐受劑量，增加治療療效。隨著臨床實踐經驗的總結，時辰化療的適用范圍也在不斷的擴大。時辰治療方便，住院周期縮短，常規化療一般需要8天或更多的時間，而時辰化療一般只需要2－4天左右時間，而且，由于是通過中心靜脈給藥，病人在治療期間自理能力更好，減輕了家屬陪護的負擔。

4 胃癌的時辰化療存在的問題及展望

雖然時辰化療較常規治療具有不可代替的優勢，但是也不應忽視其不足之處。時辰化療與常規治療模式不同，大多給藥時間與我們傳統的工作時間有所差異，在不增加醫護資源配備的情況下必定會加重在職醫護人員工作量及心理壓力。另一方面，病員依從性欠佳，部分病人不愿意接受夜間給藥，擔心在夜間醫護人員液巡視不及時，看管不好造成藥液外滲，輸入空氣等，從而使得患者正常生活習慣和規律改變而影響睡眠，也加大了病人及家屬的精神壓力。泵控輸液系統外出困難，且受電子設備干擾大，如手機、微波爐等都可能影響輸液泵的程序或是速度，從而給精確給藥帶來干擾。由于癌癥患者存在個體差異，這將成為制約腫瘤時辰治療進一步發展的重要因素之一。但是時辰給藥不僅提高了化療藥物的療效，減少了毒副反應，對消化道反應的改善尤其明顯，這就為高齡和體質差的患者提供了一個很好的治療手段。而且由于各種先進的多通道程控輸液泵在臨床的應用，時辰治療將成為惡性腫瘤治療的一個方向。但國內的研究尚處于起步階段，在臨床實踐中并未廣泛應用。主要是由于缺乏針對個體化的治療方案。時辰化療每位患者受益的程度不一，因此個體化治療有可能成為將來研究的方向。時辰化療也可能推動老藥新用，或根據其原理幫助研究新藥物或新劑型，前景廣闊。

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