不同劑型阿司匹林制劑的胃腸道不良反應比較

劉文麗 弓勇 韓建生

（上海醫藥集團股份有限公司 上海 201203）

阿司匹林的抗血小板作用已被超過20萬人參與的200多個隨機臨床對照試驗所證實,是擁有最多的循證醫學證據、最廣的適應證和最佳成本效益比的抗血小板藥物。歐洲心臟協會（ESC）和美國心臟學會（AHA)以及美國心臟病學會（ACC）等指南均將阿司匹林列為抗血小板治療的基礎用藥。然而,全球進行的調查卻顯示,仍有一部分可從阿司匹林治療中獲益的心血管病高?；颊呶茨軋猿珠L期服用阿司匹林,究其原因,在很大程度上是顧慮阿司匹林的不良反應,其中胃黏膜損害是阿司匹林最常見的不良反應,表現為胃和十二指腸潰瘍,嚴重者可并發消化道出血。腸溶阿司匹林是目前臨床上廣泛使用的劑型,與普通劑型的阿司匹林制劑相比,有減少胃腸道不良反應的優勢,但目前仍存在一定爭議,本文對國內外相關的研究進展作一綜述。

1 國內外臨床研究

一項為期3個月的研究比較了不同劑型（普通、緩釋和腸溶劑型)阿司匹林與安慰劑對胃黏膜的影響。84例受試者每天服用325 mg單一劑型阿司匹林或安慰劑,在胃鏡下觀察胃黏膜的損傷程度。結果顯示,普通劑型阿司匹林更易引起胃腸道不良反應,緩釋劑型略佳,但與普通劑型間無顯著性差異,腸溶劑型對胃黏膜的影響基本與安慰劑相似,顯著優于普通和緩釋劑型。故臨床上應盡量選用腸溶劑型,避免阿司匹林對胃黏膜的直接損害。

拜阿司匹林是拜爾公司生產的腸溶阿司匹林片劑,中國國家食品藥品監督管理局已批準拜阿司匹林臨床用于心肌梗死的一級預防[1]。拜阿司匹林（100 mg）上市后進行了一項臨床監測,所有受試者(n=2 739)均為臨床上最常見的心腦血管疾病患者,大部分患者因其他阿司匹林不耐受轉而接受拜阿司匹林治療。結果顯示,最常見的不良事件為胃炎0.99%（27例）和胃痛0.58%（16例)?；颊叻冒莅⑺酒チ郑?00 mg），2年后的依從性高達84.3%?；葜葜行尼t院將3年期間服用普通阿司匹林與阿司匹林腸溶片的患者進行臨床資料統計及分析,比較不良反應。結果兩種藥物在臨床上的不良反應以胃腸道刺激多見,而上消化道出血、出皮疹、過敏則少見。臨床上使用拜阿司匹林比普通阿司匹林更安全,拜阿司林的胃腸道不良反應明顯少于普通阿司匹林[2]。

有學者對“腸溶阿司匹林與普通阿司匹林比較是否能降低胃腸道不良反應的發生”作了系統研究[3],該文作者從Medline中搜索1950-2007年間的有關阿司匹林/片劑/腸溶的相關文獻共340篇,完全符合作者研究主題的文章共有9篇,這9篇文章可以清晰地分成兩類：一類研究是隨機選擇健康志愿者,事先采用內窺鏡技術明確志愿者胃的健康狀況,服用腸溶和普通阿司匹林一段時間后再次用內窺鏡檢查；另一類（約占1/3)研究是根據患者已經存在的胃腸道并發癥來追溯可能引起該癥狀的原因。

Cole等[4]隨機選取12名健康志愿者服用不同類型的阿司匹林制劑,采用內窺鏡觀察,服用300 mg普通阿司匹林共發現有18例胃損傷,服用75 mg普通阿司匹林發現2例胃損傷,而服用相同劑量的腸溶阿司匹林組未發現胃損傷。 Dammann等[5]采用內窺鏡方法在59名健康志愿者中進行研究,發現服用腸溶阿司匹林（100 mg )和服用普通阿司匹林（100 mg )各7 d的志愿者相比,胃黏膜損傷降低3/4。Blondon 等[6]采用內窺鏡觀察24名健康志愿者,連續8 d分別服用300 mg腸溶阿司匹林、普通阿司匹林和安慰劑,腸溶和普通阿司匹林在胃腸道耐受方面沒有顯著差異。Hawthorne等[7]采用內窺鏡法,健康志愿者隨機服用普通阿司匹林（300 mg）,腸溶阿司匹林（300 mg）,連服5 d,服用腸溶制劑明顯降低了胃損傷及胃黏膜出血的百分率。Petroski等[8]通過內窺鏡法在80位健康志愿者中進行試驗,分別服用安慰劑、325 mg普通阿司匹林、緩釋阿司匹林和腸溶阿司匹林,共服用3個月,服用腸溶阿司匹林的比服用其他劑型的顯著降低了胃黏膜損傷的比率,與服用安慰劑組的結果相當。CURE研究指出,服用阿司匹林≤100 mg/d,其致命性出血的發生率極低,出血的危險隨阿司匹林劑量增加而增加[9]。

Kelly 等[10]將經內窺鏡確認的胃腸道出血患者（550名）與對照組（1 202名）比較發現,服用阿司匹林使胃腸道出血的風險增加3倍,而且這種風險與服用的阿司匹林劑型無關。這項研究雖然案例數量較大,但是卻沒有排除可能引起胃腸道出血的其他原因,除了長期服用阿司匹林外是否還服用了其他非甾體抗炎藥。

De Abajo 等[11]深入研究了一組普通的病例數據庫,其中一些患者經確診上消化道出血（n=2 105）,將該組與對照組（n=11 500）進行比較。這些病例中287人服用過阿司匹林,腸溶阿司匹林與普通阿司匹林相比并沒有降低出血的風險,但是無論是普通阿司匹林組還是腸溶阿司匹林組都存在病例數太少的問題。

綜上所述,隨機選取健康志愿者通過內窺鏡進行的臨床試驗顯示,服用腸溶阿司匹林比服用普通阿司匹林能明顯減少對胃黏膜的損傷。但這些試驗的對象是健康志愿者,服藥的時間較短,關于老年人長期更低劑量服用阿司匹林的情況還沒有足夠的臨床研究證明。雖然從減少胃腸道出血的臨床意義上來說腸溶阿司匹林的優勢還沒有被證明,但是通過內窺鏡技術顯示,腸溶阿司匹林的優勢是存在的。

2 相關藥理學研究

阿司匹林引起的胃腸黏膜損傷的機制目前尚未完全明確,一般認為與胃腸黏膜的侵襲因素和防衛因素之間的不平衡有關[12]。普通阿司匹林口服入胃后,一部分在酸性環境下不能離子化的原型溶解于胃液,另一部分脂溶性的原型能穿透胃黏膜上皮細胞膜,破壞了黏膜屏障,引起胃腸道不良反應,還有一部分被吸收的抑制環氧合酶活性,干擾胃十二指腸黏膜產生前列腺素,使胃腸黏膜失去了前列腺素的保護,更重要的是抑制了血小板環氧化酶活性,減少血栓素A的合成,降低了血小板凝聚能力,誘發胃腸道不良反應及消化道出血[13]。普通劑型的阿司匹林口服后吸收迅速、完全,在胃內已開始吸收,在小腸上部可吸收大部分。吸收率與溶解度、胃腸道pH有關。食物可降低吸收速率,但不影響吸收量,腸溶阿司匹林吸收慢。阿司匹林與碳酸氫鈉同服吸收較快,吸收后分布于各組織,也能滲入關節腔、腦脊液中。阿司匹林的蛋白結合率低,但水解后的水楊酸鹽蛋白結合率為65%～90%。血藥濃度高時結合率相應地降低,腎功能不良及妊娠時給合率也低,半衰期為15～20 min。水楊酸鹽的半衰期長短取決于劑量的大小和尿pH ,一次服用小劑量約為2～3 h, 大劑量時可達20 h以上,反復用藥時可達5～18 h 。一次口服阿司匹林0.65 g后在乳汁中的水楊酸鹽半衰期為3.8～12.5 h。阿司匹林在胃腸道、肝及血液內大部分很快水解為水楊酸鹽,然后在肝臟代謝,代謝物主要為水楊尿酸(salicyluric acid)及葡糖醛酸的結合物 ,小部分氧化為龍膽酸（gentisic acid)。一次服藥后1～2 h達血藥峰值,鎮痛、解熱時血藥濃度為25～50 μg/ml；抗風濕、消炎時為150～300 μg/ml。血藥濃度達穩定狀態所需的時間隨每日劑量及血藥濃度的增加而增加,在大劑量用藥(如抗風濕)時可長達7 d。長期大劑量用藥的患者,因藥物主要代謝途徑已經飽和,劑量微增即可導致血藥濃度較大的改變。阿司匹林大部分以結合的代謝物、小部分以游離的水楊酸從腎臟排泄,服用量較大時,未經代謝的水楊酸的排泄量增多,且個體間可有很大的差別。尿的pH對排泄速度有影響, 在堿性尿中排泄速度加快,而且游離的水楊酸量增多,在酸性尿中則相反。

阿司匹林的抗血小板作用是通過抑制血小板內的環氧合酶（COX-1)使血栓素A2合成減少,達到抑制血小板聚集的目的。但阿司匹林在抑制血小板內COX-1的同時,也會抑制胃黏膜上的COX-1催化前列環素（PGs)形成,后者對胃腸黏膜有保護作用。所以,阿司匹林主要通過兩大途徑致胃腸道不良反應：①對胃黏膜的直接刺激作用;②干擾PGs（主要為PGE2)合成,降低黏膜供血并使具有保護作用的黏液及碳酸氫鹽合成減少。如果能避免阿司匹林在胃內崩解,并使其在腸道內緩慢釋放,保證前列腺素的平衡,就能降低胃腸道不良反應。

阿司匹林是研究和應用最多的抗血小板藥物, 該藥可使血小板花生四烯酸代謝途徑中的環氧化酶活性基因第529 位絲氨酸乙酰化后失去活性,從而抑制血栓素A2（TXA2)生成[14]。研究表明,阿司匹林對血小板環氧化酶有明顯的抑制作用,從而抑制血小板聚集,降低血小板黏附,改善血液高凝狀態。

3 討論

胃腸道耐受性通常可通過改變劑型而提高, 如微膠囊劑型可使活性成分緩慢釋放, 經充分緩沖, 較常釋片劑減小對胃粘膜的刺激性。對于阿司匹林來說, 更好方法是制備成腸溶片, 制劑在腸道內崩解, 避免了對胃黏膜的損傷, 如果制備的腸溶制劑同時具備緩慢釋放的特點, 則可進一步降低胃腸道不良反應, 能保證充分緩沖的腸溶片是最佳劑型。但是上述臨床試驗的對象大多是健康志愿者, 腸溶劑型的優勢較為明顯, 而對于本身就有胃黏膜潰瘍史的患者來說, 腸溶阿司匹林的益處還有待通過進一步試驗證明。

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