維生素D 與抑郁癥相關性研究進展*

王雪梅 吳彥** 毛旭東

（1. 上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心 上海 200030；2. 上海市徐匯區中心醫院 上海 200040）

抑郁癥是一種極為常見的慢性疾病，是影響人類健康的第五大疾病，且發病率在不斷升高。世界衛生組織預測，到2020年，抑郁癥將成為全球疾病負擔第二大的疾病。我國抑郁癥患者已超過2 600萬人。但抑郁癥的發病原因至今仍不十分清楚，一般認為是綜合成因，與家族遺傳、個性特質、內分泌變化、外部環境變化和軀體疾病等均有關。

目前，除認為抑郁癥是一種多基因疾病外，有關抑郁癥病因的假設主要包括：①抑郁癥與大腦內單胺類神經遞質、特別是5-羥色胺和去甲腎上腺素水平密切相關，許多實驗室研究也證實抑郁癥患者體內的5-羥色胺水平低于正常對照者。臨床上常用的三大類抗抑郁藥即單胺氧化酶抑制劑、三環類抗抑郁藥和選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑均主要是通過增加突觸內5-羥色胺水平、從而達到緩解抑郁癥癥狀作用的。②應激在抑郁癥發生與發展中起著重要作用。在應激狀況下，機體下丘腦會釋放促皮質激素釋放激素（CPH），從而刺激垂體分泌糖皮質激素、促進腎上腺釋放皮質醇。下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA軸）的功能損害與抑郁癥密切相關。近來有研究發現，一些機體必需的營養成分在抑郁癥發病機制中起著重要作用，從而提出了抑郁癥的營養學病因觀點。但相關研究尚不多，已發現與抑郁癥相關的營養成分主要是葉酸、維生素B12、鋅、硒、鐵和脂肪酸等。最近一些研究還發現，情緒低落和抑郁也可能與維生素D缺乏有關，維生素D在抑郁癥發病和發展中的作用越來越受到重視。本文對維生素D與抑郁癥的相關性研究及進展作一綜述。

1 維生素D及缺乏現狀

維生素D是一類脂溶性固醇類衍生物，主要有維生素D2（麥角鈣化醇）和維生素D3（膽鈣化醇）兩種，兩者的結構相似、生理學功能也基本相同。人體獲得維生素D的途徑有兩種：第一種是從食物中攝取，其中動物性食物中主要含有維生素D3、植物性食物中主要含有維生素D2；第二種是由皮膚組織內的7-脫氫膽固醇經日光中的紫外線照射后發生光化學反應轉化生成的維生素D3

[1]。來源于食物和皮膚組織的維生素D本身并不具有生物活性，必須經過兩次連續的羥化過程才能轉化成具有生物活性的維生素D類物質。從食物和皮膚組織兩種途徑來源的維生素D在與血漿維生素D結合蛋白（vitamin D binding protein, DBP）結合后被轉運至肝臟，在肝臟內首先經25-羥化酶作用轉化成25-羥基維生素D（25-hydroxyvitamin D），后者進入腎臟后再經1α-羥化酶的催化生成具有生物活性的1,25-二羥基維生素D（1,25-dihydroxyvitamin D），最后在DBP的載運下通過血液到達靶器官并與細胞上的維生素D受體結合而發揮相應的生物學功能。血液中的維生素D的半衰期僅為5～7 d[2]，其水平只能反映近期從食物中攝取和皮膚組織內合成的維生素D的量。而25-羥基維生素D的半衰期卻長達20～30 d，是維生素D在血液循環中的主要存在形式，也是臨床上衡量維生素D營養狀況的主要血液生化指標。

維生素D與其受體結合后將產生骨骼健康效應和非骨骼健康效應。骨骼健康效應主要包括增強肌肉力量、防止跌倒；幫助人體吸收鈣、使鈣停留在骨骼中，對防治骨質疏松癥有積極效用。非骨骼健康效應主要是增強免疫功能、減少炎癥反應以及降低細胞增殖、分化和程序性死亡的癌癥風險等。維生素D受體及1α-羥化酶亦存在于大腦、特別是下丘腦和黑質多巴胺神經元中，故維生素D在神經遞質的合成、炎癥反應及鈣平衡過程中均有重要作用。許多研究發現，維生素D對精神狀態和認知功能有重要影響。

根據國際標準，70歲以上老人每日攝入的維生素D量應為600 IU。隨著體內維生素D檢測技術水平的提高和檢測范圍的擴大，近幾年對維生素D缺乏有了新的認識。據最新估計，全球可能有超過10億人缺乏維生素D[3]。在“婦女健康啟動計劃（WHI）”項目中觀察到，美國57.1%以上的絕經后婦女為維生素D缺乏者，其中13%嚴重缺乏維生素D[4]。對這部分人群進行的3年隨訪發現，維生素D水平及飲食攝入量與抑郁癥狀的發生呈負關聯關系[5]。在我國，維生素D的缺乏狀態同樣嚴重，無論北方和南方均存在高比例的維生素D不足人群。調查顯示，北京成年女性運動者和不運動者的平均血清25-羥基維生素D水平分別為14.4和12 ng/ml[6]、上海市區冬季絕經后婦女的平均血清25-羥基維生素D水平為17.1 ng/ml，維生素D較嚴重不足者占30%、維生素D缺乏者占68%[7]。

2 維生素D與抑郁癥的相關性研究

動物實驗和人體研究均表明，維生素D在腦發育及腦功能方面有重要作用。最近有研究人員發現，孕鼠在孕晚期缺乏維生素D可致幼鼠成年后意志活動減少，提示維生素D在神經精神疾病發生中起著重要作用[8]。動物實驗也顯示，維生素D受體突變小鼠的認知、焦慮情感和抑郁狀態有變化。Minasyan等[9]2007年發現，維生素D受體敲除小鼠會在成年后出現潛在的行為異常和焦慮情感反應。Kalueff等[10]2006年報告，相對于野生型小鼠，“Tokyo”維生素D受體敲除小鼠會出現理毛行為增多、易激惹以及筑巢和母性行為的減少。這些行為均與抑郁和焦慮相關，但因并不是抑郁癥的特異性行為，故與抑郁癥的確切關聯仍需進一步證實。

在人中，許多研究也表明，維生素D缺乏在抑郁癥的發生和發展中起著重要作用。Schneider等[11]報告，精神分裂癥和重度抑郁癥患者的平均維生素D水平（分別為35.1和37.3 pg/ml）明顯低于健康對照組（45.9 pg/ml）。Berk等[12]2007年報告，維生素D缺乏可能在抑郁癥及其他精神障礙的發生中起著重要作用。國外精神病患者中也普遍存在維生素D缺乏現象。Berk等[13]2008年測定了53名精神病患者的血清25-羥基維生素D水平，發現其中58%＜50 nmol/L、11%＜25 nmol/L。Murphy等[14]2008年對有關婦女抑郁癥與維生素D關聯研究進行了總結，發現維生素D在女性生理和心理健康中起著重要作用。Jorde等[15]2006年研究發現，血清甲狀旁腺激素水平的升高和血清25-羥基維生素D水平的降低與較高的抑郁評分有關。Ganji等[16]2010年檢測了7 970名年齡為15～39歲的美國居民血清維生素D水平并對他們的抑郁狀況進行了評定，發現血清維生素D水平≤50 nmol/L人群的抑郁癥發生率明顯高于血清維生素D水平≥75 nmol/L人群（OR＝1.85)，且呈抑郁狀態女性的維生素D缺乏較普遍。Lee等[17]2010年在歐洲男性人群中發現，25-羥基維生素D水平與《貝克抑郁量表》評分呈負相關關聯。Hoang等[18]2011年在美國達拉斯進行了一項有12 594人參與的維生素D水平與抑郁癥發生關聯的橫斷面研究，發現血清維生素D水平高的人群的抑郁癥發生風險較低（OR＝0.92, 95% CI＝0.87～0.97），這種相關性在有抑郁癥發作史人群中尤為顯著。

另有一些研究重點考察了維生素D水平和老年抑郁癥間的關聯。Hoogendi等[19]2008年對1 282名65～92歲的老年人進行了調查，發現58%老年人的維生素D水平低于正常范圍，其中26人患有重度抑郁癥、169人患有輕度抑郁癥（其他人無抑郁癥狀）；患有抑郁癥的老年人的體內維生素D水平比其他老年人低14%（分別為19和22 ng/ml, P＜0.001）。對其他因素包括性別、年齡、吸煙和體質指數進行校正后顯示，抑郁癥狀評分與25-羥基維生素D水平相關。以前研究顯示曬太陽能緩解抑郁癥狀，這也與維生素D有一定關聯，因為曬太陽是補充維生素D的好方法，而維生素D缺乏的老年人常伴有情緒低落和認知差等表現[20]。對中國人群的調查有與上述研究結論相反的報告。例如，Pan等[21]2009年對北京和上海3 262名50～70歲中、老年人的調查發現，維生素D缺乏和抑郁癥狀間無密切關聯。Chan等[22]2011年對香港939名65歲以上的男性社區居民進行了調查，發現血清25-羥基維生素D水平與抑郁癥狀之間存在著負關聯，但4年隨訪未發現25-羥基維生素D水平與抑郁癥狀的發生及認知損害之間存在關聯。另外，國外一項小樣本病例對照研究未發現3個常見維生素D受體基因（Apa1、Bsm1和Taq1）多態性的等位基因頻率在病例對照間存在差異[23]。但以上均是對普通社區居民抑郁狀態的研究，而對中國單相抑郁或雙相障礙抑郁漢族患者的研究還未進行。

總之，大多數研究發現維生素D與抑郁癥之間有關聯，但也有一些研究沒有發現兩者之間有統計學意義上的關聯[21,24]。例如，Stewart等[24]2010年對2 070名英格蘭老年人、Zhao等[25]2010年對3 916名美國成人和Nanri等[26]對527名日本成年人進行的大樣本研究均未發現25-羥基維生素D與抑郁癥相關。這些研究結論不一致的主要原因是：①研究設計及對象不同，一些研究包括青少年、另一些研究主要以老年人為對象，且研究所用的評估量表也不同；②維生素D缺乏癥的發生率很低也是一個主要原因，且不同地區維生素D缺乏癥的發生率差異也很大，老年人和孕婦的維生素D缺乏較常見；③研究發現血清25-羥基維生素D和抑郁癥存在關聯的人群主要是血清25-羥基維生素D水平較低者[20,27,28]，如孕婦、絕經后婦女、老年人、阿爾茨海默病[20]或繼發性甲狀腺功能亢進患者[15]。大多數研究沒有評估季節對抑郁癥的影響[19,21]。但最近兩項研究證實，即使在陽光充足的季節，維生素D水平與抑郁癥間也存在負關聯[26,27]。一些學者還提出了這樣的疑問，即究竟是維生素D缺乏導致抑郁癥狀發生還是抑郁癥狀的出現導致患者飲食及活動改變、從而導致體內維生素D水平降低？這需要進行更多的研究以明確維生素D水平與情感障礙之間的確切關聯。

3 維生素D與抑郁癥相關的機制

維生素D與抑郁癥相關的確切機制目前還不清楚，但大多數學者認為低水平的25-羥基維生素D導致抑郁癥發生涉及多種機制，主要包括維生素D受體及1α-羥化酶等維生素D通路相關成分在神經分化、神經元功能、神經遞質合成以及抑制細胞凋亡、調節細胞膜形成中的重要作用[29,30]。在人體中，維生素D受體的分布與嚙齒動物相似，主要分布在與神經內分泌功能密切相關的下丘腦區域[31]，而在抑郁癥的病因機制研究中，許多學者已發現下丘腦在抑郁癥發生和發展中起著重要作用。在抑郁癥患者中，下丘腦區域神經元分泌的神經肽水平以及相對應的基因表達水平均有改變，但下丘腦與抑郁癥間的關聯還需進一步的深入研究與證實。一些研究也發現維生素D在腦發育中起著重要作用。Eyles等[32]發現，維生素D缺乏大鼠生下的大鼠的腦發育、細胞分化和生長因子信號通路都受到了嚴重影響，神經生長因子表達水平也下降。研究還發現，維生素D水平低會影響某種激素的分泌、從而引發抑郁。動物放射自顯影和免疫組織化學研究顯示，25-羥基維生素D對應的靶組織與內、外分泌系統的分泌腺及促進細胞生長過程相關而不僅僅只是與鈣代謝相關。另外，25-羥基維生素D的目標神經元分布表明，其對神經生長因子、乙酰膽堿酯酶、色氨酸、睪丸酮、甲狀腺激素以及酪氨酸羥化酶信使RNA合成都有影響，而這些物質均與人抑郁癥發生相關[32,33]。

4 維生素D在抑郁癥治療中的作用

從維生素D與抑郁癥的相關性研究結果看，維生素D在抑郁癥輔助治療中也可能會起到一定的作用。研究發現，通過光照或攝入維生素D可明顯改善患者的情緒，但僅靠飲食和曬太陽不夠，需補充維生素D[34]，盡管對所需補充的維生素D劑量有分歧。維生素D補充劑有維生素D、阿法骨化醇和骨化三醇，其中每月經肌肉內注射補充30萬IU維生素D的臨床應用史較長并被認為是安全的。國外文獻報道，每日補充800 IU的維生素D不能提高心理健康評分[31]，而每周補充2萬～4萬IU的較大劑量維生素D 1年卻能改善抑郁癥狀。對伴有抑郁癥狀的肥胖和超重患者隨機給予維生素D（2 000 IU）一周2次或一周1次、或安慰劑治療1年，結果發現服用維生素D兩組的抑郁狀態明顯好轉。但其患者選擇較特殊，不能得到很好的推廣[33]。對維生素D缺乏的抑郁癥患者進行大劑量、長時間的干預能否改善他們的精神狀態是目前研究較少和值得關注的，國內對精神疾病范疇中的單相抑郁或雙相障礙抑郁發作的漢族患者給予維生素D補充研究還是空白。雖然維生素D和抑郁癥間有確切關聯的結論尚不成熟、需進一步研究，但考慮到已有的研究結果及維生素D對身心健康的益處和低風險，對抑郁癥患者進行維生素D缺乏檢測并及時補充可能是一種簡便、成本-效益比好的治療方法，有助于提高患者的預后和生活質量。

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