非典型抗精神病藥物治療雙相抑郁

吳彥 楊杰 施慎遜*

（1. 上海交通大學醫學院附屬精神衛生中心 上海 200030；2. 復旦大學附屬華山醫院 上海 200040）

雙相障礙（bipolar disorder）是指既有躁狂或輕躁狂發作、又有抑郁發作的一類心境障礙。與單相抑郁障礙相比，雙相障礙抑郁發作（雙相抑郁）的臨床表現更復雜、治療更困難、預后更差、患者的自殺風險也更大。因此，雙相抑郁及其治療越來越受到精神科醫生的重視和關注。目前，對雙相抑郁的藥物治療策略是：①針對抑郁治療，即采取與單相抑郁相同的治療策略，但這樣既影響療效又有轉躁的風險，且很多研究也顯示使用傳統的抗抑郁藥物治療雙相抑郁可能并不比安慰劑更有效[1]；②針對雙相障礙治療，即使用鋰鹽、抗癲癇藥物等心境穩定劑治療，但因忽略了對抑郁的治療，同樣引起臨床醫生的擔憂和爭論。所以，目前的臨床相關指南對雙相抑郁的藥物治療并未達成一致[2-4]。

是否有其他更合適的方法或藥物治療雙相抑郁呢？非典型抗精神病藥物引起了人們的關注。與典型抗精神病藥物多為單純的多巴胺D2受體阻斷劑不同，非典型抗精神病藥物對5-羥色胺（5-HT）受體、谷氨酸受體等也有作用。非典型抗精神病藥物現已越來越多地用于雙相障礙治療領域、特別是治療雙相躁狂并取得了良好療效。下面介紹幾種常用的非典型抗精神病藥物治療雙相抑郁的研究結果。

1 奧氮平及其合劑

一項研究報道了奧氮平和奧氮平-氟西汀合劑（奧氟合劑）治療I型雙相抑郁的療效。這項為期8周的隨機、雙盲、對照研究在全球13個國家的84個中心開展，共有833名門診或住院的I型雙相抑郁患者參與了此研究。研究以《蒙哥馬利抑郁量表（MADRS）》總分作為評估療效的指標，結果顯示奧氮平組（奧氮平5～20 mg/d，n＝370）、奧氟合劑組（6/25、6/50或12/50 mg/d，n＝86）和安慰劑組（n＝377）的《MARDS》總分改變分別為-15.0、-18.5和-11.9，奧氮平組和奧氟合劑組均顯著優于安慰劑組（P均＜0.001）；奧氮平組、奧氟合劑組和安慰劑組的有效率分別為39.0%（137/351）、56.1%（46/82）和30.4%（108/355），兩研究組均顯著優于安慰劑組，且奧氟合劑組顯著優于奧氮平組。三組在緩解率上也有相似的結果，奧氮平組、奧氟合劑組和安慰劑組的緩解率分別為32.8% (115/351)、48.8% (40/82)和24.5% (87/355)；中位緩解時間分別為57、42和59 d，奧氟合劑組顯著短于奧氮平組和安慰劑組。治療所致轉相在奧氮平組、奧氟合劑組和安慰劑組的發生率均較低，分別為5.7%（19/335）、6.4%（5/78）和6.7%（23/345），且組間無統計學差異。研究組的最常見不良事件仍是與代謝相關的體重和血脂水平改變；此外，奧氟合劑組的惡心和腹瀉發生率較高[5]。

2 喹硫平

已對喹硫平在雙相抑郁治療中的療效進行了一系列研究，且有多個研究顯示喹硫平和喹硫平緩釋片治療雙相抑郁有效[6-10]。在其中一項研究中，740名雙相抑郁患者（478名I型雙相抑郁患者和262名II型雙相抑郁患者）被隨機分組至喹硫平300 mg組（n＝245）、喹硫平600 mg組（n＝247）和安慰劑組（n＝126），以《MARDS》總分作為評估療效的指標。兩種劑量喹硫平組的《MARDS》總分改變均從第2周起顯著優于安慰劑組。在研究結束時，喹硫平300 mg組和喹硫平600 mg組的《MARDS》總分改變顯著優于安慰劑組（分別減少16.19、16.31和 12.60）。《MARDS》的各項因子分，喹硫平600 mg組除倦怠外均顯著優于安慰劑組，而喹硫平300 mg組除悲傷、倦怠和無能力感外均顯著優于安慰劑組。兩喹硫平治療組和安慰劑組的有效率分別為66.8%、67.2%和52.9%，兩研究組均顯著優于安慰劑組（P＜0.01）。此外，喹硫平600 mg組的緩解率顯著優于安慰劑組。在研究結束時，兩研究組的次要評估指標如《MADRS》第10因子（自殺意念）分變化、《漢密爾頓抑郁量表（HDRS）》總分變化、《HDRS》第1因子（抑郁情緒）分變化、《漢密爾頓焦慮量表（HARS）》總分變化和《臨床總體印象量表——雙相障礙嚴重程度量表（CGI-BP-S）》評分變化也均顯著優于安慰劑組，且治療所致轉相在各組中的發生率均較低（分別為2.1%、4.1%和8.9%），且組間無統計學差異。兩喹硫平組的最常見不良事件為口干、鎮靜、嗜睡和頭暈[9]。另外三項相似的研究也得到了相似的結論[6-8]。對喹硫平緩釋片的研究也證實其治療雙相抑郁有效[10]。

3 利培酮

利培酮曾經作為雙相抑郁治療的候選藥物廣受關注，但其治療作用并未得到臨床研究的很好支持。在STEP-BD研究中，利培酮被作為心境穩定劑的增效劑使用，但在研究結束時，緩解率僅為4.6%，提示利培酮治療雙相抑郁可能無效[1]。利培酮還未在雙相抑郁治療中進行過更多的隨機、雙盲、對照研究。

4 阿立哌唑

阿立哌唑已進行了數項治療雙相抑郁的臨床研究，但均得到了陰性結果[11]。兩項為期8周的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究以I型雙相抑郁發作門診患者為對象，結果以《MARDS》總分改變為主要療效評估指標發現，阿立哌唑（5～30 mg/d）組與安慰劑組比較未顯示有統計學差異。在這兩項研究中，在隨訪的部分時點，阿立哌唑組的《MARDS》總分變化與安慰劑組有統計學差異；但在研究的第7和第8周時，阿立哌唑組與安慰劑在《MARDS》總分變化上的差異沒有統計學意義。在作為次要療效評估指標的《臨床總體印象量表（CGI）》上，阿立哌唑組與安慰劑組也未體現有顯著的統計學差異。研究者認為，單用阿立哌唑治療雙相抑郁未顯示出有良好的效益-風險比。

5 齊拉西酮

齊拉西酮治療雙相抑郁的研究相對較少。在一項對298名雙相抑郁門診患者進行的隨機、雙盲、安慰劑對照研究中，齊拉西酮組為齊拉西酮（89.1±39.1）mg/d聯用心境穩定劑，對照組為安慰劑聯用心境穩定劑。經過6周治療，兩組作為主要療效評估指標的《MARDS》總分改變分別為-1.2和-1.1，差異沒有統計學意義；作為次要療效評估指標的《CGI》評分也無顯著差異。此研究顯示齊拉西酮治療雙相抑郁無效[12]。

6 結語

雙相抑郁及其治療越來越受到精神科醫生的重視，但由于對雙相抑郁的認識目前還不夠，臨床上對雙相抑郁的治療仍未達成廣泛共識，且既往的治療經驗或指南也未嚴格區分雙相抑郁與單相抑郁，導致出現雙相抑郁轉歸為躁狂發作或難治性病例等一系列問題。根據多項指南推薦，在治療雙相抑郁中，使用心境穩定劑是治療的關鍵，但對抗抑郁藥物的使用，各指南莫衷一是。隨著臨床研究的深入，既往對治療雙相躁狂有效的部分非典型抗精神病藥物已顯示治療雙相抑郁有效，從而為臨床提供了一些新的治療選擇。

在非典型抗精神病藥物中，奧氮平作為多受體拮抗劑最早顯示出有抗抑郁療效，但目前用于雙相抑郁治療的研究較少，在某些單藥治療研究中的有效率為39.0%、緩解率為32.8%。不過，奧氮平在改善抑郁的核心癥狀（如抑郁情感、興趣缺失等）方面似乎作用不大，研究觀察到的顯著療效主要集中在諸如失眠、焦慮、食欲降低等抑郁相關癥狀上。奧氟合劑在控制雙相抑郁的癥狀方面能提供更多的益處[5]，但需注意藥物聯用后的藥物相互作用問題。

喹硫平是目前臨床研究中對I型和II型雙相抑郁治療有效證據最為豐富的藥物，也受到了最近更新的一些雙相抑郁治療指南的推薦。喹硫平治療雙相抑郁的研究顯示，喹硫平可以顯著改善《MARDS》各項因子分，對抑郁的緩解率達50%以上，治療雙相抑郁有效[9]。

普拉克索（pramipexole）是一個新型多巴胺激動劑，一些小型隨機、對照研究顯示其單藥或聯合治療雙相抑郁均有效[13,14]。非典型抗精神病藥物阿立哌唑具有多巴胺部分激動作用，但研究顯示阿立哌唑治療雙相抑郁的療效并不令人滿意，提示需要進行更多的研究以闡明此類作用機制的抗精神病藥物在情感障礙治療中的作用。利培酮和齊拉西酮治療雙相抑郁的研究較少，且部分研究提示這兩藥物治療雙相抑郁可能無效。

總之，目前對雙相抑郁治療尚存爭議，但研究已發現部分非典型抗精神病藥物治療雙相抑郁有效。

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