唑來膦酸鈉治療老年骨質疏松98例

袁元杏 李 青 梅 治 梁道臣 張愛明 姚海燕 范志丹

(中山市人民醫院骨二科，廣東 中山 528403)

隨著社會經濟的發展，我國人均壽命得到了明顯延長，但與此同時，骨質疏松(OP)卻逐漸成為老年患者日益突出的健康問題。加強老年OP的防治工作、預防骨折等并發癥的發生，已成為社會各界的共識。2009年7月以來，我院對老年OP患者應用唑來膦酸鈉治療98例，取得良好效果。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本組98例，其中男25例，女73例，年齡50～87歲，平均(71.6±12.7)歲。男性患者均有近期脊柱骨折史;女性患者有近期脊柱骨折史者55例，無骨折病史者18例，所有女性均已絕經。絕經時間2～35年，平均(21.8±11.4)年。本組中還有24例(男9例，女15例)為因紅斑狼瘡或肺氣腫哮喘等疾病長期服用激素治療者。主訴癥狀:腰背疼痛98例，身高變矮65例，并發脊柱骨折80例。腰背疼痛病史3～21年，平均(15±8.4)年。否認既往骨折史但照片發現存在陳舊性脊柱骨折者有61例，本組并發脊柱骨折的80例均為3個月內腰背突發疼痛加重MR示新鮮脊柱骨折者。入院后均行堿性磷酸酶、腎功能，血鈣等化驗檢查及X線及MR等影像檢查，以明確骨折診斷及指導治療，同時行骨密度(BMD，DXA法)檢查了解是否存在OP。本組經X線及MR影像檢查明確為新鮮脊柱骨折者80例，男25例，女55例，確診后均接受經皮椎體成形術或經皮后凸成形術治療，BMD(0.449～0.772)g/cm2，平均(0.703±0.187)g/cm2，男性(0.735 ±0.122)g/cm2，女性(0.671±0.184)g/cm2。長期服用激素者平均BMD(0.611±0.131)g/cm2，所有患者BMD的T值均達－2.5T以上，OP診斷明確。取同期因脊柱骨折接受椎體成形術治療、發現患有OP而未應用雙膦酸鹽類藥物進行治療的患者167例作對照，其中男性41例，女性126例，年齡55～90歲，平均(73.5±14.2)歲。BMD平均(0.689±0.153)g/cm2，研究組與對照組在性別年齡及生活狀況方面相仿，骨密度情況無明顯差異。所有研究組或對照組患者出院后均維持骨化三醇0.25μg/d，及每天800 mg以上鈣劑的治療。

1.2 用藥患者納入標準 女性50歲以上已絕經，男性年齡在60歲以上，有明確腰痛不適或身高下降等全身癥狀、BMD值≥2.5T，腎功能良好，血鈣正常。無嚴重腎功能不全及低血鈣等用藥禁忌證，經患者同意接受治療者。

1.3 唑來膦酸鈉使用方法 在注射前先給患者補充液體500～1 000 ml以充分水化，再經靜脈以不小于半小時的速度輸入100 ml劑量為5 mg的唑來膦酸鈉，輸后再予液體500～1 000 ml。觀察患者尿量，血壓、脈率、體溫等生命體征的變化以及流感樣癥狀的存在情況，所有患者均住院觀察。用藥后有患者難以忍受的全身酸痛或體溫高于38.8℃的發熱者，予布洛芬片0.1 mg口服或予地塞米松10 mg靜注。

1.4 觀察指標 ①患者用藥后的副反應;②與用藥前比較，患者用藥后半年及1年時的堿性磷酸酶、腎功能和血鈣變化;③與用藥前比較，患者用藥后1年時骨密度的變化，④用藥組及對照組患者1年以來再發骨折的情況。⑤患者用藥后原有主訴癥狀的變化。

1.5 統計分析 應用SPSS13.0統計學軟件，計量資料組間比較采用配對T檢驗，計數資料組間比較行χ2檢驗。

2 結果

2.1 隨訪情況 本組患者2009年7月開始用藥，2011年3月隨訪結束，隨訪12～20個月，平均(14.2±3.2)個月，治療組2例失訪，實際隨訪98例，對照組5例失訪，實際隨訪167例。

2.2 不良反應 用藥后當天出現發熱(體溫高于38.5℃)18例，發生率為18.4%;全身肌肉酸痛23例，發生率為23.5%，以上兩種癥狀均于出現2 d后自然消退。發熱者中高于39℃者3例，均以地塞米松10 mg靜注后體溫下降;高于38.8℃但低于39℃者2例，以布洛芬片1片服用后退熱。1例用藥5 d后全身皮膚瘙癢，皮膚出現散在斑丘疹，經住院抗過敏治療達2 w后癥狀緩解。1例可疑多發性骨髓瘤伴脊柱骨折患者用藥后2 w確診多發性骨髓瘤，接受多次化療，1年后出現肌酐明顯升高的氮質血癥。堿性磷酸酶、腎功能(血肌酐)和血鈣等指標在用藥后半年及1年時與用藥前比較無明顯差異，用藥后未出現低血鈣表現。

2.3 緩解情況 所有伴發脊柱新鮮骨折者行椎體成形術后腰痛癥狀均于術后明顯緩解(以VAS評分下降2級以上為緩解標準)，緩解率100%。18例無骨折者原有腰痛癥狀用藥后亦有16例緩解，緩解率88.9%，但緩解時間2～6個月，平均(3.8±1.6)個月。

2.4 BMD 研究組在用藥1年后較用藥前提升7.74%，1年前后BMD比較差異有顯著性(t=3.97，P＜0.001)，而對照組1年后BMD下降2.18%;1年前后BMD比較未見明顯差異(t=0.72，P＞0.05)，同時比較研究組與對照組1年后BMD變化，兩者差異有顯著性(P＜0.001)。見表1。再發骨折方面，1年后研究組有1例再發脊柱骨折，對照組有5例再發骨折，包括1例脊柱骨折、1例腕部骨折、1例肱骨頸骨折和3例髖部骨折，再發骨折率治療組(1.02%)較對照組(3.59%)明顯下降(χ2=24.5，P ＜0.001)。

表1 研究組及對照組患者1年前后BMD對比(g/cm2)

3 討論

雙膦酸鹽藥物的研制已成為治療OP中最有前景的藥物。唑來膦酸與其他雙膦酸鹽一樣，進入體內后大部分經腎排出體外，其余被骨組織迅速吸收，并直接與骨表面結合，當破骨細胞侵蝕骨組織的時候，會將骨表面的雙膦酸鹽吸收入破骨細胞體內，破骨細胞內FPP合成酶是合成細胞結構蛋白所必需的酶，雙膦酸鹽抑制了FPP合成酶的作用，導致了破骨細胞凋亡、無法進行骨吸收，從而達到抗OP的治療作用。與其他雙膦酸鹽比較，唑來膦酸鈉特有的二氮咪唑雜環結構使它與骨表面羥基磷灰石的結合力更高〔1〕，抑制FPP合成酶的作用更強〔2〕。

Black等〔3〕發現新發髖部骨折、椎體骨折和非椎體骨折(包括髖部骨折)的風險在唑來膦酸治療組(5 mg)為1.44%、0.53%和7.97%，而安慰組則高達2.49%、2.59%和10.71%，治療組相對骨折風險顯著降低41%、77%和25%;而在分層研究中治療組較對照組第1、2、3年減少新發椎體骨折的風險分別為60%、71%和70%。同時應用唑來膦酸鈉療3年時與安慰劑組比較，椎體、全髖以及股骨頸骨密度均分別顯著提升達6.02%，6.71%和5.06%。本組用藥后骨折再發率明顯降低的結果與文獻結果相仿，但本研究顯示BMD值提升7.74%較文獻值為高，而對照組沒有升高卻下降了2.18%，這可能與本市的醫療現狀有關。本市的OP防治工作剛起步，市民普遍對OP缺乏了解，未從生活上進行積極預防，更未引起醫務人員的足夠重視，醫務人員既沒有進行OP的普查與宣傳也沒有對患病者進行積極的藥物干預，導致了本組所有患者在就醫前就基本沒有采取任何的OP防治措施，處于一種OP高風險的狀態。一旦患者采取了有效的防治措施，OP的高風險狀態迅速得到好轉有關。另外本組研究病例數雖然與文獻比較明顯偏少可能對結果有一定的影響，但初步研究已表明了唑來膦酸鈉療后可明顯降低OP患者的再骨折風險，同時可提高OP患者的BMD。

應用唑來膦酸鈉的最大優點是提供靜脈用藥，藥物的生物利用度高，同時因半衰期長，只需一年一次，極大地方便了患者，很好地解決了藥物依從性問題。但在應用藥物時我們應注意以下問題:首先在明確OP診斷并擬用藥前，先檢查患者的血肌酐和血鈣，確定肌酐清除率以及血鈣符合治療標準才可以用藥。本藥物進入人體后約39%以原形經腎排出，因此腎功能良好以及給藥前適當水化是保證用藥安全的首要條件，本組有1例出現用藥1年后出現氮質血癥，因患者后確診多發骨髓瘤并行多次化療，藥物對腎功能的影響尚難明確。其次，用藥后患者血鈣會降低，為防低鈣血癥的發生，用藥前需確保患者血鈣正常，并在用藥后需持續補充鈣劑和維生素D。最后，因藥物進入人體后抑制了細胞內FPP合成酶的作用，導致了T細胞的活化增殖分泌出大量 TNF-α、IL-6、IFN-γ等細胞因子，部分患者會有發熱、肌痛、關節疼痛、頭痛及流感樣癥狀等各種不適，這種不適一般持續2～3 d后才逐漸消失。因此用藥前需要與患者充分溝通可能發生的各種副反應，以免引起患者不必要的恐慌。

1 Nancollas GH，Tang R，Phipps RJ，et al.Novel insights into actions of bisphosphonates on bone:differences in interactions with hydroxyapatite〔J〕.Bone，2006;38:617-27.

2 Dunford JE，Thompson K，Coxon FP，et al.Structure-activity relationships for inhibition of farnesyl diphosphate synthase in vitro and inhibition of bone resorption in vivo by nitrogen-containing bisphosphonates〔J〕.J Pharmacol Exp Ther，2001;296:235-42.

3 Black DM，Delmas PD，Eastell R，et al.Once-yearly zoledronic acid for treatment of postmenopausal osteoporosis〔J〕.N Engl J Med，2007;356:1809-22.