對氨基苯甲磺酰吡咯烷的合成研究

聶光輝，孫 強，溫秋玲，方旭兵，高 瑩，戴 康

(中南民族大學藥學院，湖北 武漢 430074)

1 引言

偏頭痛是一種常見的慢性多發病，根據流行病學的調查，全世界每年大約有15% ～18%的女性和6%～9%的男性出現偏頭痛［1］。舒馬曲坦是首先用于治療偏頭痛的曲坦類藥物［2］，阿莫曲坦與舒馬曲坦結構類似，是經結構修飾開發的新型第二代選擇性5－HT1B/1D受體激動劑，不僅克服了舒馬曲坦的許多不良反應，而且對人腦動脈的作用比舒馬曲坦強25倍，是對成人中重度急性發作偏頭痛的最新型、有效治療的藥物［3］，同時它也是目前美國FDA批準的唯一可以應用于青少年的偏頭痛的藥物，具有很好的應用前景。

對氨基苯甲磺酰吡咯烷是選擇性5－HT1B/1D受體激動劑阿莫曲坦的關鍵中間體，但是其合成工藝［4，5］比較繁瑣，而且操作復雜，安全性不高。本文以氯芐為原料，經硝化、磺化、氯化、氨解、硝基還原等五步反應得到目標產物，并對其工藝路線進行了一定的優化和探索，合成路線如下:

2 材料和方法

2.1 儀器

旋轉蒸發器(RE－52，上海亞榮生化儀器廠)，熔點測定儀(天津創興電子設備制造有限公司)，DF－101S集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(鞏義市英谷華予電器廠制造)，循環水式多用真空泵(SHZ－III，上海亞榮生化儀器廠)，真空干燥箱(上海索譜儀器有限公司)，BRUKER 400MHz核磁共振儀(瑞士BRUKER公司)。

2.2 試劑

對硝基氯芐(AR，阿拉丁試劑上海有限公司)，濃硝酸(AR，信陽市化學試劑廠)，濃硫酸(AR，信陽市化學試劑廠)，甲苯(AR，天津市天力化學試劑有限公司)，五氯化磷(AR，徐州市建平化工有限公司)，吡啶烷(AR，上海科達化工有限公司)，濃鹽酸(AR，開封東大化工有限公司試劑廠)、鐵粉(AR，天津市科密歐化學試劑有限公司)，甲醇(AR)、無水乙醇(AR)、亞硫酸鈉(AR)、二氯甲烷(AR)、氫氧化鈉(AR)均購自國藥集團。

2.3 對硝基氯芐的制備

在配有機械攪拌的250mL三口燒瓶中，加入30mL氯芐，用冰鹽浴冷保持溫度0℃左右，緩慢的向氯芐中滴加已經配置好的混酸(濃硫酸與濃硝酸的體積比為 1∶1)36mL，體系溫度控制在 －10～0℃，在40min內加完。滴加完成后，撤去冰鹽浴，緩慢加熱使體系溫度升至室溫，反應2h。反應停止后，向里面加入碎冰，待碎冰完全溶解后，抽濾、干燥，稱量得產物16.7g，產率為 37.2%。熔點:70 ～73℃，H －NMR(CDCl3，400MHz):δ =4.65(s ，2H)，7.58(d，2H)，8.22(d，2H)［1］。

2.4 對硝基苯甲磺酸鈉的制備

向配有球型冷凝管的250mL三口燒瓶中加入33mL蒸餾水、8.0gNa2SO3固體，強烈攪拌使固體完全溶解，加入20mL甲醇，然后迅速加入10g對硝基氯芐，升溫至 60℃，反應 1.8h，冷卻到室溫后，靜置結晶，然后過濾得白色結晶12.4g，產率88.7%。

2.5 對硝基苯甲磺酰氯的制備

向配有球型冷凝管及干燥管的500mL三口燒瓶中加入100mL甲苯，在強烈攪拌下加入17g對硝基苯甲磺酸鈉，約5min后加入17gPCl5，然后緩慢升溫至110℃，回流反應2h。反應完成后，冷卻至室溫，然后抽濾、濃縮得棕黃色油狀物，冷卻后析出棕黃色固體12.5g，產率為 74.9%。熔點:91 ～93℃，H －NMR(CDCl3，400MHz):δ =4.97(s，2H)，7.71(d，2H)，8.33(d，2H)。

2.6 對硝基苯甲磺酰吡咯烷的制備

向250mL三口瓶中加入50mL二氯甲烷，在攪拌下，加入6g對硝基苯甲磺酰氯。待其溶解后，用恒壓滴液漏斗緩慢加入4.5g吡啶烷，室溫反應10h，得紅色清液，然后用大量水洗至中性，萃取、濃縮、干燥有機相后得白色固體5.5g，產率為80.3%。熔點:169～171℃，H － NMR(CDCl3，400MHz)，δ =1.86(m，4H)，3.22(t，4H)，4.32(s，2H)，7.59(d，2H)，8.24(d，2H)。

2.7 對氨基苯甲磺酰吡咯烷的制備

向配有回流冷凝管和機械攪拌的的250mL三口瓶中，依次加入4.74g鐵粉和4.50g對硝基苯甲磺酰吡咯烷，然后加入由45mL水和45mL乙醇配制的混合液，加熱攪拌至沸騰，用恒壓滴液漏斗緩慢加入0.25mL濃鹽酸和5mL乙醇配制的混合液，30min內加完，滴加完畢后，回流反應2h。將反應產物趁熱抽濾，濾液用15%的NaOH溶液調pH=7，，減壓蒸餾去除溶劑，得淡黃色固體，干燥、稱重得3.41g固體，產率為85.3%。熔點:173～175℃，H －NMR(CDCl3，400MHz)，δ =1.78(m，4H)，3.14(t，4H)，3.74(br，2H)，4.14(s，2H)，6.65(d，2H)，7.15(d，2H)。

3 結果與討論

3.1 反應I的探索

表1 硝化劑對反應I的影響

由表1可知，采用1∶1的濃硫酸和濃硝酸混合酸代替發煙混酸作為硝化劑，反應在－10～0℃反應，產率相對于文獻［6］中報道的硝化方法產率稍微有所偏低，但是操作安全，且重現性較好。

3.2 反應Ⅱ的探索

表2 溶劑配比對反應Ⅱ的影響

由表2可知，反應在 V(甲醇)∶V(水)=3∶2的溶劑中進行時產率最高，較文獻［7］報道的90%有所提高。同時還發現在反應中開始時，亞硫酸鈉應先充分溶解在水中，再加入甲醇和對硝基氯芐，以確保反應始終在均相中進行會縮短反應時間。

3.3 反應Ⅲ的探索

在對硝基苯甲磺酰氯的制備時，有文獻報道［8］是分批加入 PCl5，由于它極易吸潮，容易帶入水分而使副反應增加。本文改用一次性加入，不僅減少了副反應，而且省去了水洗一步，減少了產物的損失，操作也相對簡便。同時，探索用二氯亞砜代替五氯化磷作為氯化劑，但是發現實驗產率很低，而且副產物很多不利于分離，因此沒有采用此方法。

3.4 反應Ⅴ的探索

表3 反應時間對反應Ⅴ的影響

根據表3可知，反應時間在1h以后對反應收率影響不大，所以最佳反應時間為1h，但是加強攪拌強度會使產率明顯提高。另外探索了用甲酸銨－鈀碳還原體系，但是產率變化不大，而且出于經濟方面的考慮還是采用了Fe－HCl體系。

4 結語

在已有的合成工藝上做了局部的改良和探索，反應I和Ⅱ改良降低了操作的復雜性和危險性，具有一定的實際意義，但是反應Ⅲ中采用二氯亞砜代替五氯化磷作為氯化劑和反應V中應用甲酸銨－鈀碳還原有其一定的局限性，所以還需要更多的探索和研究。

［1］Galland R W.Process for the preparation of concentrated solutions of hydrazine hydrate［J］.Hydrocarbon Process，1969(8):117 ～ 126.

［2］Glaxo Group Limited.An indole derivative［R］.UKP:Glaxo Group Limited，1986.

［3］何 進，劉阜林.阿莫曲普坦對偏頭痛的治療作用［J］.世界臨床藥物，2003(24):136～140.

［4］Joan B，Tomas R.Synthesis of 5－(sulfamoylmethy1)indole1［J］.Tetrahedron ，2001(57):1041 ～1048.

［5］Fernardez Fomer D.New aniline derivatives as intermediates in synthesis of 5 － HT/1B/lD receptor agonists［J］. Research Disclosure，1998，412(8):1088.

［6］王 鵬，杜西瑩，辛 菲.p－硝基苯甲磺酰吡咯烷的制備［J］.北京理工大學學報，2004，24(6):532～534.

［7］Bristol Myers Squibb Company.Indolylalkyl derivatives of pyrimidinylpiperazine for treating vascular headache［R］.US:Bristol Myers Syuibb Company，1994.

［8］林潤鋒，張 珩，楊藝虹，等.4－氯－2－(N－甲基 －N－苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成［J］.武漢工程大學學報，2009，31(12):5～7.