茵梔黃分散片處方優(yōu)化與溶出度考察Δ

劉鋼，張平，夏泉，夏源，范魯雁（.合肥市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，合肥006；.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，合肥 00；.合肥恒星藥物研究所，合肥 005）

茵梔黃制劑由茵陳、梔子、金銀花提取物和黃芩苷組成，功效為清熱解毒、利濕退黃。臨床上主要用于肝膽濕熱證的治療，如急性肝炎、慢性遷延性肝炎和重癥肝炎等，現(xiàn)常用劑型有注射劑、口服液和顆粒劑。

分散片（Dispersible tablets）系指在水中能迅速崩解并均勻分散的片劑，由于其具有吸收快和生物利用度高等特點(diǎn)，日益受到醫(yī)藥工作者的關(guān)注。筆者優(yōu)選茵梔黃分散片的處方，研制了茵梔黃分散片，并對(duì)茵梔黃分散片和普通片的體外溶出度進(jìn)行比較。

1 儀器與試藥

1100高效液相色譜（HPLC）儀（美國Agilent公司）；TDP單沖式壓片機(jī)（上海天和制藥機(jī)械廠）；ZRS-8G智能溶出試驗(yàn)儀（天津大學(xué)無線電廠）；LB-881B六管崩解儀（無錫科達(dá)儀器廠）；AB135-S電子天平（瑞士Mettler Toledo公司）；ZK-82B真空干燥箱（上海市實(shí)驗(yàn)儀器總廠）。

黃芩苷對(duì)照品（中國食品藥品檢定研究院，批號(hào)：110715-200514）；茵陳、梔子、金銀花浸膏粉和茵梔黃普通片均由合肥市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部制備；黃芩苷原料藥（合肥聯(lián)盛科貿(mào)有限責(zé)任公司）；聚維酮（PVPP，上海德祥醫(yī)藥技術(shù)有限公司）；羧甲基纖維素鈉（CMC-Na，上海厚誠精細(xì)化工有限公司）；微晶纖維素（MCC）、硬脂酸鎂均購自安徽山河藥用輔料有限公司）；淀粉（合肥宏源化學(xué)試劑經(jīng)營部）。

2 方法與結(jié)果

2.1 普通片的制備

按茵梔黃處方量稱取茵陳、梔子、金銀花浸膏粉、黃芩苷原料藥和淀粉適量，過80目篩，充分混勻，加入1%CMC-Na水溶液適量，制成軟材，過40目篩，制粒，60℃減壓干燥，40目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得。

2.2 分散片的制備

2.2.1 制備工藝 按茵梔黃分散片處方量稱取茵陳、梔子、金銀花浸膏粉、黃芩苷原料藥和PVPP、CMC-Na、MCC適量，過80目篩，充分混勻，用50%乙醇作潤濕劑制軟材，過40目篩制粒，60℃減壓干燥，40目篩整粒，加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片，即得。

2.2.2 茵梔黃分散片處方優(yōu)化[1～3]經(jīng)預(yù)試驗(yàn)，選擇PVPP、CMC-Na為崩解劑，MCC為填充劑，50%乙醇為潤濕劑，硬脂酸鎂為潤滑劑。以崩解時(shí)限（2010年版《中國藥典》（二部）片劑項(xiàng)下[4]）為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)茵梔黃分散片制備過程中影響較大的因素PVPP（A）、CMC-Na（B）、MCC（C）用量進(jìn)行正交試驗(yàn)，篩選最佳處方。因素水平見表1；正交試驗(yàn)結(jié)果見表2；方差分析結(jié)果見表3。

表1 因素水平Tab 1 Factors and levels

表2 正交試驗(yàn)結(jié)果Tab 2Results of orthogonal design

表3 方差分析結(jié)果Tab 3 Results of analysis of variance

由表2、表3可知，各因素的影響大小順序?yàn)锳＞C＞B，即PVPP的用量＞MCC的用量＞CMC-Na的用量，且A、B、C因素均對(duì)處方有顯著性影響（P＜0.05），最佳處方工藝為A3B3C3。但由于B因素的影響相對(duì)較小，且考慮到CMC-Na的成本較高，故將工藝調(diào)整為A3B2C3，即優(yōu)化后的處方：PVPP用量為10%、CCNa用量為6%、MCC用量為40%。

2.3 處方驗(yàn)證試驗(yàn)

按優(yōu)選的處方工藝制備茵梔黃分散片3批，每批取6片，考察崩解時(shí)限。結(jié)果，3批樣品的平均崩解時(shí)限分別為（63.9±0.6）、（64.4±1.2）、（64.0±0.9）s，均在3min內(nèi)，表明所選處方工藝可行。

2.4 分散均勻性測(cè)定

取按優(yōu)選處方制備的茵梔黃分散片3批，每批2片，置于（20±1）℃的100mL水中，振搖。結(jié)果，3批分散片崩解時(shí)限均在3min之內(nèi)，且崩解后混懸液均能通過2號(hào)篩，表明所選處方的分散均勻性符合要求。

2.5 溶出度試驗(yàn)

取茵梔黃分散片和普通片，按2010年版《中國藥典》（二部）溶出度測(cè)定法中的第二法進(jìn)行試驗(yàn)[4]，以900mL水為溶出介質(zhì)，（37±0.5）℃為溶出介質(zhì)溫度，100r·min－1為攪拌漿轉(zhuǎn)速，依法操作，分別于1、2、5、10、20、30、45min取樣5mL（并迅速補(bǔ)加等溫等體積的溶出介質(zhì)5mL），微孔濾膜（0.45μm）濾過，備用。采用HPLC法測(cè)定黃芩苷含量，根據(jù)回歸方程（Y＝2669.3X－6.6968，式中X為黃芩苷進(jìn)樣量，Y為峰面積積分值）計(jì)算出2種制劑中黃芩苷含量和不同取樣時(shí)間點(diǎn)藥物累積溶出百分率，并繪制溶出曲線，詳見圖1。

圖1 2種片劑的體外溶出度曲線Fig 1 In vitro dissolution curves of 2kinds of tables

由圖1可知，茵梔黃分散片在2min左右累積溶出百分率即可達(dá)到標(biāo)示量的80%以上，而茵梔黃普通片在10min左右累積溶出百分率才可達(dá)到標(biāo)示量的70%以上，表明分散片比普通片更易于崩解溶出。

3 討論

MCC是由纖維素部分水解而制得的結(jié)晶性粉末，具有較強(qiáng)的結(jié)合力與良好的可壓性，特別是當(dāng)片劑中MCC含量達(dá)到20%以上時(shí)其可以發(fā)揮良好的崩解作用，故選擇MCC作為填充劑。PVPP和CMC-Na均是性能優(yōu)良的崩解劑，在水中能夠迅速吸收數(shù)倍于本身重量的水而膨脹，無黏性，兩者聯(lián)用可以提高崩解效果。

由于茵梔黃分散片中藥物均為藥材提取物，其本身黏性較高，故在制粒時(shí)未予加入黏合劑，而是采用50%的乙醇溶液作為潤濕劑誘發(fā)其物料本身的黏性，且使物料更易于干燥。

[1] 郭曉紅，吳文娟，楊 文.鹽酸吡貝地爾口崩片的處方篩選[J].中國藥房，2008，19（22）：1727.

[2] 張岱州，張曼紅.萘哌地爾分散片的制備及溶出度研究[J].齊魯藥事，2010，29（3）：171.

[3] 艾秀娟，葉冠文.鹽酸溴己新固體分散體制備及體外溶出實(shí)驗(yàn)[J].中南藥學(xué)，2010，8（6）：425.

[4] 國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典（二部）[S].2010年版.北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄83、附錄85.