外周性原始神經外胚層瘤15例臨床分析

馮藝 周宇紅

（復旦大學附屬中山醫院分部腫瘤內科，上海 200052）

原始神經外胚層瘤（primitive neuroectodermal tumor，PNET）在1984年被Jaffe等［1］首先描述，它是由區域性分葉狀生長的數量不等的Homer－Wright菊形團排列的未分化小細胞組成，它是起源于神經外胚葉的腫瘤，特異性神經烯醇化酶（NSE）多為陽性。該腫瘤不僅發生在中樞神經系統，也發生骨、軟組織中。外周性原始神經外胚層瘤（peripheral PNET，pPNET）與骨及軟組織尤文氏肉瘤、胸壁小圓細胞腫瘤（Askin瘤）共同組成尤文氏肉瘤家族腫瘤（Ewing’s sarcoma family of tumors，ESFT）。ESFT病理上表現為均勻一致的小圓細胞，呈片狀或巢狀分布，其核仁不規則、胞質少、核分裂相易見［2］。ESFT由于在發生機制及形態學上的一致性，臨床分類較難，故在診斷、治療、預后等方面相似，往往被視為一類疾病。ESFT發病罕見，在兒童期惡性腫瘤中僅占3%；發病年齡＜20歲者占總發病率的80%，男女比例為1.3：1～1.5：1，白種人多于亞洲及非洲人。約26%的患者在初次診斷時已發生遠處轉移，一旦轉移長期存活率僅20%；即使是未發生轉移的ESFT患者也存在早期血液學播散可能［2］。因此，無論是疾病局限或是臨床已發生轉移者都應該接受多學科治療，包括針對局部的手術或放療以及針對全身的多藥聯合化療。通過多學科治療，ESFT5年生存率已從20世紀60年代的20%提高至目前的50%［3］。本研究總結我院近年來收治的15例pPNET患者的臨床特點，旨在為pPNET的診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 我院2006年6月—2011年5月收治pPNET患者15例，其中男性7例，女性8例；發病年齡11～55歲，中位年齡23歲；原發部位：骨6例，軟組織4例，胸壁1例，縱隔1例，后腹膜1例，腎臟1例，頭皮1例。臨床上多以局限性增大的局部腫塊起病，可伴有腫脹、疼痛、肢體感覺異常及活動障礙。部分患者因原發部位不同，表現為咳嗽、咳痰、咯血、胸悶、氣促、發熱、高血壓等癥狀。初診時即有5例出現遠處轉移（骨3例、肺1例、肺和盆腔1例）。

1.2 診斷 所有病例均經病理確診，其中12例經手術切除病理確診，3例經穿刺活檢病理確診。pPNET診斷基于細胞學形態、CD99陽性及免疫組化至少含有2種以上不同神經內分泌顆粒如神經烯醇化酶、S－100、CD56、突觸素、嗜鉻粒蛋白，且需除外小細胞癌、神經內分泌癌、惡性黑色素瘤及淋巴瘤等常見小細胞腫瘤。所有病例均未行染色體易位檢查。

1.3 治療方法 所有病例均采用多學科治療，局部治療包括手術或放療以及全身化療。其中3例行根治性手術＋放療＋化療，2例行根治性手術＋化療，1例行根治性手術＋放療＋復發后化療，1例行根治性手術＋復發后化療＋第2次手術＋化療，1例行姑息性手術＋放療＋化療＋介入治療，2例行姑息性手術＋化療，3例行姑息性放療＋化療，2例行姑息性化療＋減瘤術。化療方案采用3藥聯合或2藥聯合。3藥聯合：異環磷酰胺／環磷酰胺＋蒽環類藥物（阿霉素或表阿霉素）＋順鉑、異環磷酰胺＋阿霉素＋氮烯米胺、異環磷酰胺／環磷酰胺＋阿霉素＋長春新堿；2藥聯合：異環磷酰胺＋依托泊甙、異環磷酰胺＋阿霉素。見表1。

1.4 化療不良反應及療效評估 15例患者中接受輔助化療5例，姑息化療10例。所有病例均進行不良反應評估，根據美國國立癌癥研究所常見毒性事件標準（NCI－CTCAE標準）。姑息化療的患者，每2～3周期化療后根據世界衛生組織（WHO）標準進行療效評估。完全緩解（complete response，CR）：腫瘤完全消失持續4周，部分緩解（partial response，PR）：腫瘤縮小＞50%持續4周，疾病穩定（stable disease，SD）：腫瘤縮小＜50%或增大＜25%，疾病進展（progressive disease，PD）：腫瘤增大＞25%或出現新病灶。

2 結 果

2.1 療效 5例輔助化療的患者隨訪至2011年6月尚無病例出現進展（隨訪期6～42個月，中位隨訪時間21個月）。10例姑息化療的患者中，CR1例、PR3例、SD3例、PD3例（2例病死），總有效率（CR＋PR＋SD）達70%；3例PD患者疾病進展時間（TTP）分別為2.4、7、8個月。

2.2 不良反應 15例患者化療后出現Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制7例，Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制8例，均未發生嚴重感染；Ⅰ～Ⅱ度胃腸道反應14例，僅1例發生Ⅲ度胃腸道反應；隨訪至2011年6月，存活患者中未發現明顯心臟毒性。共有7例進行（長春新堿＋多柔比星＋環磷酰胺或異環磷酰胺＋依托泊甙）交替方案的治療，中位療程數為7（3～8）；其不良反應主要為血液學毒性，Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制1例，Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制6例，多數患者進行了預防性升白細胞治療，未發生嚴重感染；胃腸道反應多為Ⅰ～Ⅱ度，可耐受。

表1 15例外周性原始神經外胚層瘤患者的治療方法及化療方案

2.3 生存時間觀察 所有患者均獲得隨訪，隨訪截止時間為2011年6月，中位隨訪時間21個月，15例患者僅有2例病死，均死于疾病進展。全組病例均未達到中位生存期。

3 結 論

目前pPNET的治療多參考Ewing’s肉瘤，對于病灶局限者，2011年版美國國立綜合癌癥網絡推薦的治療模式是3～6個月的新輔助化療＋局部治療（手術或聯合放療）＋7～12個月的術后輔助化療。臨床試驗均［4］證實VACD方案（長春新堿＋放線菌素D＋環磷酰胺＋多柔比星）在局控率及5年無事件生存率（EFS）方面均優于VAC方案（長春新堿＋放線菌素D＋環磷酰胺）（局控率為96% 與86%，5年 EFS為60%與24%）。INT－0091試驗［5］則證實VACD方案與IE方案（異環磷酰胺＋依托泊甙）交替應用可使初發腫瘤巨大者或者病灶原發于骨盆者獲益［5］。在北美VDC方案（長春新堿＋多柔比星＋環磷酰胺）／IE方案交替已作為標準治療方案。對于提高劑量密度是否能使臨床獲益目前尚存在爭議，POG－9354試驗顯示，縮短總治療時間（30周與48周）但藥物累及劑量相似，總生存時間和5年EFS無差異［6］；而 AEWS－0031試驗顯示，縮短化療間歇（3周 與2周）并增加劑量密度33%，能顯著改善18歲以下患者的生存率和3年EFS（P＝0.028）［7］。2011年版Ewing’s Sarcoma NCCN 中，推薦的初次治療方案可選擇VAC方案（長春新堿＋多柔比星＋環磷酰胺）、VAC／IE方案（長春新堿＋多柔比星＋環磷酰胺／異環磷酰胺＋依托泊甙交替）、VIDE方案（長春新堿＋異環磷酰胺＋多柔比星＋依托泊甙）或VAI方案（長春新堿＋多柔比星＋異環磷酰胺）；復發或轉移的挽救治療方案可選擇環磷酰胺＋拓撲替康、替莫唑胺＋伊立替康、IE方案、ICE方案（異環磷酰胺＋卡鉑＋依托泊甙）或GT方案（吉西他濱＋多西他賽）。

本研究15例PNET均采用多學科治療，但遺憾的是無病例進行術前新輔助化療，這可能與該病患病率低以及外科醫師缺乏必要的認識有關。INT－0091及POG－9354均顯示術前多藥新輔助化療能使大多數患者降期，并因此增加了鏡下切緣陰性完整切除的可能性［5－6］。在化療方案選擇方面，我科早期多選用以烷化劑和蒽環類藥物為基礎的方案；近兩年根據Ewing’s Sarcoma NCCN指南推薦，首選VAC／IE交替方案，且建議療程至少7個月。對于存在預后不良因素者（如初發時即有遠處轉移、原發脊柱或骨盆等中軸骨、初發時伴有發熱、貧血以及白細胞、血沉及乳酸脫氫酶升高者）建議療程至少1年。本研究共有7例進行了VAC／IE方案交替治療，中位療程數7（3～8）。不良反應主要為血液學毒性，Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制1例，Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制6例；胃腸道反應多Ⅰ～Ⅱ度，可耐受；隨訪至2011年6月7例均存活，未發現明顯心臟毒性；10例姑息化療患者中，總反應率達70%，PD3例（TTP分別為2.4、7、8個月）。3例PD患者中2例病死，1例未病死病例TTP短，僅2.4個月。該患者姑息術后化療效果欠佳，腫瘤累及范圍廣，但因及早進行了介入治療、局部放療等多學科干預，可能有效抑制了腫瘤的發展，隨訪期滿已存活7個月。10例姑息化療患者中，有2例為根治性治療后復發，復發時間均小于2年，有文獻［7］報道2年內復發者5年生存率僅7%，而2年后復發者5年生存率可達30%；其中，1例為根治術聯合放療后18個月復發，另1例為根治術后12個月復發，提示當手術切緣有可疑陽性時行放療可改善生存，延遲復發。

近20年來pPNET的治療已進入平臺期，病灶局限者5年EFS為60%～70%，復發或轉移者5年EFS＜20%，且不能通過大劑量化療或造血干細胞移植來改善。傳統細胞毒藥物療效的局限性促使我們急切盼望靶向治療時代的來臨。但靶向治療的研究多處于動物及體內I、Ⅱ期階段，靶向藥物是否需與化療聯合、其最佳的治療劑量及安全性尚需進一步探究。

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