321例耐多藥結核病耐藥情況分析

何佩賢 黎婉媚 康莉娟

20世紀80年代中期以來，由于艾滋病在全球的流行和蔓延，Mtb多發耐藥率的不斷增高和流動人口的大量出現，結核病在世界范圍內“死灰復燃”，目前已成為全球受到廣泛關注的公共衛生問題之一。MDR－TB是指耐異煙肼和利福平兩種或兩種以上抗結核藥物的Mtb引起的結核病。其具有治療時間長、治療難度大、治療費用高、治愈率低、死亡率高等特點，是造成結核病疫情回升的主要原因［1］。據WHO報道，全球約1／3的人口隱性感染Mtb，每年大約有800萬新發患者，其中2／3的患者處于發生耐多藥危險之中。全球有5000萬以上人正遭受耐多藥 Mtb的感染，并由此造成近300萬人的死亡［2－4］。

我國是全球22個結核病高負擔國家之一，近年來耐藥、耐多藥情況尤為嚴重，據文獻報道耐藥率高達46%［5］。在WHO最近公布的全球38個國家和地區的結核病耐藥監測資料中，我國被列為“特別引起警示的國家和地區之一”。MDR－TB的流行已經對我國的公共衛生安全構成嚴重的威脅，防治MDR－TB儼然成為當前結核病防治中面臨的重大挑戰。

為了解結核病患者耐多藥狀況，現將2005年1月至2010年12月期間在我院收治的321例結核病患者資料進行分析，結果報告如下。

資料和方法

一、研究對象

來源于2005年1月至2010年12月期間廣州市胸科醫院收治的321例 MDR－TB患者，其中男216例，女105例，年齡13～84歲，中位年齡35歲，平均（39．68±13．46）歲，病程10d至52年，平均6．32年。根據年齡將患者分為4組，其中＜20歲組5例，20～歲組183例，40～歲組105例，60～歲組28例。

二、分析資料

實驗室結核分枝桿菌藥物敏感性測定登記資料、《世界銀行貸款中國結核病控制項目肺結核患者管理登記卡》與患者病歷資料；以上資料均來源于廣州市胸科醫院。

三、耐藥性測定方法

采用羅氏培養基應用MIGT960快速自動培養法對 RFP、INH、S、EMB 4種一線抗結核藥物及阿米卡星（Am）、克拉霉素（Clr）、左氧氟沙星（Lfx）、莫西沙星（Mfx）、對氨基水楊酸鈉（PAS）、利福布丁（Rfb）、丙硫異煙胺（Pto）7種二線抗結核藥物進行耐藥性測定，測定原理及方法見參考文獻［6］。

四、耐藥性分類

用WHO《耐藥結核病規劃管理指南2008年緊急修訂版》的分類［1］，將既往未用過抗結核藥或用藥不超過1個月者列為原發性耐藥；將抗結核藥物治療超過1個月者列為獲得性耐藥；耐多藥指至少同時耐RFP、INH抗結核藥物者。

五、統計學方法

采用EpiData 3．0進行數據雙向錄入并核對，然后運用Stata 11．0軟件進行數據整理及統計分析，用χ2檢驗、Fisher確切概率法（當最小理論值小于5時采用）統計分析各組間率的差異；在α＝0．05雙側檢驗水準下，P＜0．05為差異有統計學意義。

結 果

一、一般情況

此次收集的321例耐多藥結核病患者中，原發性耐多藥患者47例，其中男30例（63．8%），女17例（36．2%），年齡19～60歲，平均（35．21±12．07）歲；獲得性耐多藥患者274例，其中男186例（67．9%），女88例（32．1%），年齡13～84歲，平均（40．44±13．56）歲，男女在原發性耐多藥和獲得性耐多藥的分布差異無統計學意義（χ2＝0．299，P＝0．584）。

二、原發性耐多藥和獲得性耐多藥在不同年齡組的分布

耐多藥患者中不同年齡組原發性耐多藥與獲得性耐多藥情況見表1。321例耐多藥患者中，原發性耐多藥以20～歲組比例最高，占63．8%，其余依次為40～歲組，60～組和＜20歲組，分別為29．8%、4．3%和2．1%；獲得性耐多藥患者中亦以20～歲組所占比例最高（為55．8%），其余依次為40～歲組，60～組和＜20歲組，比例分別為33．2%、9．5%和1．5%。經統計學處理，原發性耐多藥和獲得性耐多藥在不同年齡組的分布，差異無統計學意義（Fisher確切概率法，P＝0．515）。

三、不同年齡組原發和獲得性耐多藥的一線藥物耐藥情況

321例耐多藥患者中，只耐HR兩藥者110例（34．3%）；耐3藥者166例（51．7%），其中耐 HRE者87例（27．1%），耐 HRS藥者79例（24．6%）；耐HRSE者45例（14．0%）。

1．原發性耐多藥的情況：47例原發性耐多藥患者中，＜20歲組中，耐HRS 1例；在20～組和40～組中，都以耐HRE為最多，分別有13例和7例；在60～組中，耐HRE和HRS各有1例（表2）。

2．獲得性耐多藥的情況：在＜20歲組中，耐HR、HRE、HRS、HRSE各有1例；20～歲組和40～歲組，主要以耐HR為最多，分別有56例（36．6%）和34例（37．4%）；60～歲組以耐 HRE為主，有13例（50%）。耐多藥種類在不同年齡組中比較，差異有統計學意義（Fisher確切概率法，P＝0．030）（表3）；進一步兩兩比較結果顯示，20～歲組和60～歲組比較，差異有統計學意義（χ2＝14．32，P＝0．002），其余各組間比較，差異均無統計學意義（P值均＞0．05）。

四、原發性耐多藥和獲得性耐多藥的二線藥物耐藥情況

原發性耐多藥和獲得性耐多藥在二線藥物的耐藥情況，都以耐1～2種為主，但在兩組的分布差異無統計學意義（χ2＝3．123，P＝0．210）（表4）。

表1 原發性耐多藥和獲得性耐多藥在不同年齡組的分布

表2 不同年齡組結核病原發性耐多藥的種類和例數比較（例）

表3 不同年齡組結核病獲得性耐多藥的種類和例數比較

表4 原發性耐多藥和獲得性耐多藥在二線藥物中的耐藥情況比較

五、不同年齡組原發性耐多藥的二線藥物耐藥情況

原發性耐多藥在不同年齡組的二線藥物耐藥分布結果見表5。結果顯示＜20歲組耐3種或以上1例，其余三組以耐1～2種為最多。

獲得性耐多藥在不同年齡組的二線藥物耐藥分布結果見表6。結果顯示隨著年齡的增長，耐藥數量有增加的趨勢；但經統計學處理，差異無統計學意義（Fisher確切概率法，P＝0．449）。

討 論

目前，我國耐藥結核病疫情嚴重，MDR－TB的防治面臨著嚴峻的形勢，其已成為嚴重的公共衛生問題和社會問題。耐多藥患者治愈率低、死亡率高、費用高，鑒于MDR－TB的危害性與難治性，從源頭上控制其發生和流行是關鍵，必須深刻了解其流行病學特征及臨床特點，積極探討其影響因素［7］。本研究結果顯示，在321例耐多藥患者中，原發性耐多藥患者為47例（14．6%），獲得性耐多藥274例（85．4%），與孟祥紅等［8］報道相近；同時，以耐3藥者為多，但國內有報道以耐HR兩藥者為最多［9］，這可能與不同地區、不同時期細菌的耐藥性差異有關。本研究中獲得性耐多藥比例明顯高于原發耐多藥，提示在臨床治療上，結核病患者不規則用藥現象比較普遍，應采取相應措施解決日益嚴重的耐藥結核病問題：在對原發性結核患者的治療上，應規范合理用藥，提高初治患者的治愈率，減少獲得性耐藥產生的機會；積極開展結核病的耐藥監測，提高耐藥結核病的發現率；采用個體化療方案積極治愈耐多藥結核病。

研究表明，不同年齡組耐藥率的差別能更好地反映當前耐藥的態勢［10］。本研究原發和獲得性耐多藥均以20～歲組所占比例最高（分別為63．8%和55．8%），提示過去一段時期結核病防治工作存在不足，當前耐多藥Mtb的感染、流行不容忽視；而造成這現狀的原因可能是：青年人對肺結核危害認識不足，治療依從性差，規則服藥率低以及青年人流動性大，督導管理難度大等。今后的防治工作應加強宣傳和全程督導管理。

表5 原發性耐藥在不同年齡組的二線藥物耐藥情況

表6 獲得性耐多藥在不同年齡組的二線藥物耐藥情況

二線藥物耐藥在原發和獲得性耐藥中主要以耐1～2種為多，獲得性耐多藥的二線藥物耐藥情況亦頗為嚴重，應引起足夠的重視，規范臨床用藥管理，減少醫原性耐藥。未來結核病的防治策略不僅需要科學管理結核病患者，亦要合理規范臨床治療用藥。不同年齡組原發和獲得性耐多藥情況有所不同，應重視不同年齡組的耐多藥率的檢測，加強結核病患者的綜合診治，減少耐多藥現象。

［1］World Health Organization．耐藥結核病規劃管理指南（2008緊急修訂版）．中國疾病預防控制中心結核病防治臨床中心，世界衛生組織結核病研究培訓合作中心，中華醫學會結核病學分會，譯．北京：中國疾病預防控制中心結核病防治臨床中心，2008．

［2］Cohn DL，Bustreo F，Raviglione MC．Drug－resistant tuberculosis：review of the worldwide situation and the WHO／IUATLD Global Surveillance Project．International Union Against Tuberculosis and Lung Disease．Clin Infect Dis，1997，24Suppl 1：S121－130．

［3］Nunn P．The global epidemic．The prensent epidemiology of tuberculosis．Scott Med J，2000，45（5Suppl）：6－7．

［4］World Health Organization．WHO report 2004．Global tuberculosis control（surveillance，planning，financing）［R／OL］．Geneva：World Health Organization，2004．331［2004－02－19］．http：／／www．who．int／tb／publications／global＿report／2004／full．pdf．

［5］徐瑛．耐多藥結核病研究進展．預防醫學情報雜志，2008，24（4）：290－293．

［6］宋文虎，肖成志，宋禮章．結核病學進展．北京：北京科學技術出版社，1995：73－83．

［7］王海東，謝艷光，閆興錄，等．耐多藥肺結核相關因素探討．中國防癆雜志，2011，33（2）：109－112．

［8］孟祥紅，匡鐵吉，董梅，等．耐多藥結核病例不同年齡組耐藥性分析．武警醫學，2007，18（8）：571－574．

［9］方瓊，陳洪光，王云南．耐多藥結核病102例耐藥狀況及耐藥原因分析．實用醫學雜志，2002，18（10）：1074－1075．

［10］宋文虎．有關結核病耐藥性監測的幾點看法．中華結核和呼吸雜志，2000，23（2）：73－74．