預混胰島素在糖尿病治療中的應用

江孫芳

（上海復旦大學附屬中山醫院 上海 200032）

胰島素是由胰島β細胞分泌的一種蛋白質激素，主要調節機體的糖代謝，同時促進糖原、脂肪、蛋白質的合成，是機體內唯一降低血糖的激素。胰島素于1921年由加拿大人F.G.班廷和C.H.貝斯特首先發現，1922年開始用于臨床，使糖尿病從過去的不治之癥轉變為可以治療的疾病，挽救了眾多糖尿病患者的生命。最初使用于臨床的胰島素幾乎都是從豬、牛胰臟中提取的，20世紀80年代遺傳工程技術的成功運用，使得人胰島素可以由微生物大量生產，因此目前臨床所使用的胰島幾乎都是生物合成的人胰島素。20世紀90年代末，人類在對胰島素結構和成分的深入研究中發現，對肽鏈進行修飾有可能改變胰島素的理化和生物學特征，從而能研制出較傳統人胰島素更適合于人體生理需要的胰島素類似物（Insulin Similitude），目前已用于臨床的有門冬胰島素、賴脯胰島素、地特胰島素和甘精胰島素等。

1 胰島素使用適應證

胰島素治療是控制高血糖的重要手段。2010版的《中國2型糖尿病防治指南》(下稱《指南》)[1]中指出以下情況需要使用胰島素。

1）1型糖尿病患者在發病時需要胰島素治療，而且需終生胰島素替代治療。

2）2型糖尿病患者在生活方式和口服降糖藥聯合治療的基礎上，如果血糖仍然未達到控制目標，即可開始口服藥物和胰島素的聯合治療。一般經過較大劑量多種口服藥物聯合治療后糖化血紅蛋白（HbA1c）仍大于7.0%時，就可以考慮啟動胰島素治療。

3）對新發病且與1 型糖尿病鑒別困難的消瘦的糖尿病患者，應該把胰島素作為一線治療藥物。

4）在糖尿病病程中（包括新診斷的2型糖尿病患者），出現無明顯誘因的體重下降時，應該盡早使用胰島素治療。

此外，糖尿病患者一旦出現酮癥、高滲性昏迷等急性并發癥，也立即需要進行胰島素治療。已有證據表明，早期使用胰島素可使高糖毒性盡快緩解，使胰島β細胞得到休息。

2 常用胰島素及其作用機制

人體生理胰島素的分泌包括基礎胰島素和餐時胰島素兩部分。在不進餐的情況下，胰島素也會有一定量的基礎胰島素分泌，以維持機體血糖的穩定。進餐后在糖類、蛋白質等的刺激下，胰島β細胞將迅速分泌胰島素，以維持餐后血糖，這就是餐時胰島素的分泌。胰島素的治療方案應該模擬生理性胰島素分泌的模式，包括基礎胰島素和餐時胰島素兩部分的補充。

胰島素根據其來源和化學結構可分為動物胰島素、人胰島素和胰島素類似物；根據其作用特點可分為超短效胰島素類似物、短效（常規）胰島素、中效胰島素、長效胰島素（包括長效胰島素類似物）和預混胰島素（包括預混胰島素類似物）。臨床試驗證明，胰島素類似物與人胰島素相比控制血糖的能力相似，但在模擬生理性胰島素分泌和減少低血糖發生的危險性方面，胰島素類似物優于人胰島素。由于各種胰島素起效時間、作用峰值時間和作用持續時間的不同 (表1)，因此醫生應當根據患者血糖升高情況以及不同胰島素的作用特點，選擇合適的胰島素種類，以幫助患者獲得最佳的血糖控制。

表1 常用胰島素及其作用特點

由于許多糖尿病患者需要同時使用基礎和餐時胰島素治療，因此如果根據人體生理胰島素的分泌模式，應當選用長效胰島素或長效胰島素類似物每日1次進行注射，或者中效胰島素每日2次注射作為基礎胰島素的補充或替代。加上3餐前短效胰島素或速效胰島素類似物注射，作為餐時胰島素的補充或替代治療這樣的情況下，患者需要每日注射胰島素4～5次，由于多次注射常影響治療的依從性，甚至造成胰島素的誤用。因此，雖然每日多次胰島素注射更符合生理胰島素的分泌模式，但在實際應用上有一定的困難，尤其是對于老年人。

3 預混胰島素的使用方法

預混人胰島素是由人短效和中效胰島素以不同比例預先混合的制劑，常用的包括短效胰島素與中效胰島素以30:70或50:50的比例混合。根據餐后血糖升高的時間段在早餐前或晚餐前單次注射，或早、晚餐前2次注射，這樣既可控制餐前血糖又可控制餐后血糖，在保證療效的基礎上，減少了胰島素注射次數、增加了患者的依從性、提高了臨床的可操作性、避免了患者自行混合兩種胰島素過程中所存在的一些潛在的問題，簡化了注射前的步驟，因此能夠有效降低患者操作時出現錯誤的幾率。

預混胰島素類似物是將速效胰島素類似物與精蛋白結晶的胰島素類似物以不同比例預混的制劑，常用混合比例有速效胰島素與中效胰島素以25:70、30:70或50:50的比例混合。其中的速效胰島素通過改變人胰島素氨基酸鏈，減少了注射時胰島素分子在皮下的聚集，能夠快速吸收達到峰值，更符合生理性餐時胰島素的分泌特點。因此，預混胰島素類似物在進餐前即刻注射，甚至在進餐開始后15 min注射也不會顯著的影響療效。此外，預混胰島素類似物注射后在餐后1～2 h的血液中峰值水平較預混人胰島素峰值水平更高，能更好地控制餐后血糖。還有速效胰島素代謝速度快、作用回落快，與中效部分疊加少，有效減少了下一餐前或睡前低血糖的發生。可見與預混人胰島素相比，預混胰島素類似物的藥代動力學對血糖的控制更有優勢，使用也更方便、安全。

胰島素的起始治療中，預混胰島素(包括預混胰島素類似物)的使用多作為胰島素的替代治療。根據患者的血糖水平，可選擇每日1～2次的注射方案。當使用每日2次注射方案時，應停用胰島素促分泌劑，如磺脲類降糖藥物。具體胰島素劑量計算和使用方法如下[1]。

1）每日1次預混胰島素：起始的胰島素劑量一般為 0.2 U/ kg·d-1，

晚餐前注射。根據患者空腹血糖水平調整胰島素用量，通常每3～5 d調整1次，根據血糖的水平每次調整1～4個U至空腹血糖達標。

2）每日2次預混胰島素：起始的胰島素劑量一般為0.4～0.6 U/kg·d-1，按1:1或者2:1的比例分配到早餐前和晚餐前。根據空腹血糖，早餐后血糖和晚餐前后血糖分別調整早餐前和晚餐前的胰島素用量，每3～5 d調整1次，根據血糖水平每次調整的劑量為1～4 U，直到血糖達標。

3)1型糖尿病在蜜月期階段，可以短期使用預混胰島素2～3次/d注射。

在每日2次的預混胰島素注射方案中，晚餐前注射的短效或速效胰島素主要控制當日晚餐后血糖，中效胰島素主要控制次日空腹血糖；早餐前注射的短效或速效胰島素主要控制當日早餐后2 h血糖，中效胰島素主要控制當日晚餐前血糖。鑒于預混胰島素中短效和中效胰島素的作用特點，午餐前后的血糖也會受到早餐前注射的預混胰島素影響。

例如有一患者體重75 kg，服用達美康160 mg/次，每日2次，二甲雙胍0.5 g/次，每日3次，糖化血紅蛋白癌9.0%，需要使用預混胰島素治療。具體治療方案如下。

1) 停用胰島素促泌劑達美康，二甲雙胍也可停用。

2) 每天胰島素總量 =體重75 kg×0.4 U/kg·d-1=30 U。

3) 按1:1或者2:1的比例分配到早餐前和晚餐前，也就是早餐和晚餐前分別注射15 U，或者早餐前注射20 U，晚餐前注射10 U。

4) 根據空腹血糖，早餐后血糖和晚餐前后血糖分別調整早餐前和晚餐前的胰島素用量，每3～5 d調整1次，根據血糖水平每次調整的劑量為1～4 U，直到血糖達標。

4 預混胰島素使用注意事項

每日2次預混胰島素注射的替代治療方法較為簡單，患者依從性好，且對大部分2型糖尿病患者有效，但需要注意以下情況[3]。

1）早餐前的預混無論用30R還是50R，一旦把早餐后2 h血糖控制好了，午餐前低血糖的風險就明顯增加。因為當患者的早餐后2 h血糖降到7.8 mmol/L左右時，午餐前的血糖就可能會降到5.6 mmol/L以下，恰值中效胰島素作用高峰的開始。因此，早餐前預混胰島素劑量偏大時，午餐前低血糖的風險會增加。

2）僅用中效胰島素不能控制午餐后的高血糖，需要聯合口服降糖藥。因此此時可加用二甲雙胍、阿卡波糖片等口服藥物。

3）晚餐前注射預混胰島素，需要注意其中的中效胰島素劑量。因為劑量過大，前半夜可能發生低血糖，因為此時是中效胰島素的作用高峰(注射后5～7 h達到作用高峰)，劑量過小則難以控制次日的空腹血糖。

4）常用的兩種預混胰島素是30R和50R。使用時應注意：如果早餐前使用日用量的2/3，一般不選用50R，因為可能會造成早餐前的短效胰島素劑量太大，因此，早餐前2/3的日劑量常用30R。晚餐前則不同，如果患者的癥狀主要是餐后血糖增高，同時空腹血糖不太高，可使用50R的劑量。如果需要的基礎量大，即空腹血糖比較高，可用30R。30R和50R巧妙搭配會把血糖控制得更加理想且避免了低血糖。

5）有些糖尿病患者空腹血糖不太高，以餐后血糖增高為主，尤其是老年人，50R可能是更好的選擇，因為它能較好控制餐后血糖。

6）預混胰島素的使用需要根據空腹、早餐后、晚餐前以及各個點的血糖水平，輔以口服藥物，進行每一段胰島素的精確微調。

有些患者使用胰島素后血糖能較好控制，對飲食和運動就開始不加注意，認為只要定期注射胰島素就可以了。事實上《指南》中明確指出，開始胰島素治療后應該繼續堅持飲食控制和運動，并加強對患者的宣教，鼓勵和指導患者進行自我血糖監測，以便調整胰島素劑量和預防低血糖的發生。

此外使用胰島素的患者也容易發生低血糖，因此所有進行胰島素治療的患者都應該接受低血糖危險因素、癥狀和自救措施的教育。

5 胰島素使用中的自我血糖監測

對注射胰島素的患者，為了達到嚴格控制血糖，同時減少低血糖發生的目的，患者必須進行自我血糖監測，具體血糖監測時點和頻率如下[1]。

1）使用胰島素治療者在治療開始階段每日至少監測血糖5次，達到治療目標后每日監測血糖2～4次。

2）當血糖水平很高時空腹血糖水平是首先要關注的，有低血糖風險者也應測定餐前血糖。

3）餐后2 h血糖監測適用于空腹血糖已獲良好控制但仍不能達到治療目標者。睡前血糖監測適用于注射胰島素的患者，特別是注射中長效胰島素的患者。夜間血糖監測適用于胰島素治療已接近治療目標而空腹血糖仍高者。一旦出現低血糖癥狀時應及時監測血糖。

4）使用預混胰島素者在血糖達標前每周監測3 d空腹血糖和3次晚餐前血糖，每2周復診1次，復診前一天加測5點血糖譜；在血糖達標后每周監測3次血糖，即：空腹、晚餐前和晚餐后，每月復診1次，復診前一天加測5點血糖譜。

6 掌握正確的胰島素注射技術

胰島素注射技術和方法也對預混胰島素的療效和安全性有一定的影響。早餐前注射預混胰島素制劑時，首選注射部位是腹部，以加快短效胰島素的吸收，便于控制早餐后的血糖波動。晚餐前注射任何中效預混胰島素制劑時，首選注射部位是臀部或大腿，以延緩中效的吸收，減少夜間低血糖的發生。使用胰島素筆時在完全按下拇指按鈕后，應在拔出針頭前至少停留10 s，從而確保藥物劑量全部被注入體內，同時防止藥液滲漏。藥物劑量較大時，停留時間應超過10 s。預混胰島素為云霧狀的混懸液，在注射前須將胰島素水平滾動和上下翻動各10次，使瓶內藥液充分混勻，直至胰島素轉變成均勻的云霧狀白色液體，若混勻不充分易造成胰島素注射濃度不穩定，導致吸收不穩定，不利于血糖的平穩控制。注射預混胰島素前，為保證剩余的胰島素能被充分混勻，應確保胰島素筆中的預混胰島素大于12 U。若不足12 U，應及時更換新筆芯[4]。

預混胰島素以其治療有效、使用方便而使眾多的糖尿病患者獲益，但需要提醒的是醫生應當根據患者的血糖特點，選用合適的預混胰島素或胰島素類似物，必要時輔以口服藥物，以期獲得最佳療效和確保安全性。

[1] 中華醫學會糖尿病學分會. 中國2 型糖尿病防治指[M].2010版.北京：北京大學醫學出版社, 2011：21-25.

[2] 卜石, 邢小燕. 如何從基礎胰島素轉為預混胰島素治療[J]. 中華全科醫師雜志, 2011, 10(7): 439-494.

[3] 楊文英. 胰島素治療方法的探討[J]. 國外醫學·內分泌學分冊, 2005, 25(3): 190-192.

[4] 中華醫學會糖尿病分會. 中國糖尿病藥物注射技術指南2011版[M]. 2011版.北京：中華醫學會糖尿病各分會,2011：14-20.