阿托伐他汀治療不穩(wěn)定心絞痛的Meta分析

賴 冉

(徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，江蘇 徐州 221006)

不穩(wěn)定心絞痛(unstable angina pectoris，UAP)是一種冠心病的急性心臟事件，是急性冠狀動(dòng)脈綜合征的重要組成部分，介于慢性穩(wěn)定性心絞痛和急性心肌梗死之間的中間臨床綜合征。不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)展經(jīng)歷冠脈粥樣硬化病變進(jìn)展、血小板聚集、血栓形成、冠狀動(dòng)脈痙攣四個(gè)階段。他汀類藥物可以通過降血脂的機(jī)制延緩冠脈粥樣硬化病變的進(jìn)展，穩(wěn)定粥樣斑塊，防治不穩(wěn)定型心絞痛的發(fā)展;另有研究顯示［1］，他汀類藥物的非降脂作用如抗炎、改善血管內(nèi)皮功能等機(jī)制也參與了其治療不穩(wěn)定心絞痛的過程。其中阿托伐他汀已成為目前全球銷量最大的他汀類處方藥［2］。近年來關(guān)于阿托伐他汀治療不穩(wěn)定心絞痛的文獻(xiàn)并不少，但是多數(shù)文獻(xiàn)的報(bào)道都是小樣本、小規(guī)模的臨床實(shí)驗(yàn)，且文獻(xiàn)質(zhì)量參差不齊，結(jié)論也不盡相同。本研究盡量納入符合要求的臨床實(shí)驗(yàn)，用Meta分析的方法對(duì)阿托伐他汀治療不穩(wěn)定型心絞痛的療效進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期能夠給臨床醫(yī)師提供較準(zhǔn)確的用藥依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 檢索文獻(xiàn) 以“阿托伐他汀”、“不穩(wěn)定型心絞痛”為關(guān)鍵詞對(duì)CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫2001～2011年發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，共得相關(guān)文獻(xiàn)153篇，經(jīng)過初步的人工篩選得42篇相關(guān)文獻(xiàn)，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步確定可供分析的文獻(xiàn)。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①臨床實(shí)驗(yàn)均為隨機(jī)對(duì)照研究;②對(duì)照組都是基礎(chǔ)治療，觀察組都是在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀;③不穩(wěn)定型心絞痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)要符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)或WHO的診斷要求;④臨床觀察指標(biāo)要包括臨床療效或者血脂變化數(shù)據(jù);⑤試驗(yàn)數(shù)據(jù)要完整，設(shè)計(jì)要合理。排除標(biāo)準(zhǔn):①試驗(yàn)缺少對(duì)照組;②實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)缺失的文獻(xiàn);③重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)價(jià) 由兩名獨(dú)立的研究員參與文獻(xiàn)的檢索，篩選和評(píng)價(jià)，參照J(rèn)adad法［3］，即是否采用隨機(jī)化分組(2分)，盲法(2分)，以及陳述失訪及理由(1分)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)?？偡址秶鸀?～5分，總分0～2分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，總分3～5分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4 發(fā)表偏倚的評(píng)價(jià) 本研究用Funnel plot倒漏斗圖來評(píng)價(jià)所納入的文獻(xiàn)是否存在較大的發(fā)表性偏倚。若所得圖形符合三角漏斗形狀則不存在發(fā)表偏倚，若所得圖形嚴(yán)重不對(duì)稱，則可能存在較大的發(fā)表偏倚。

1.5 敏感性分析 本研究采用不同的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法(固定或隨機(jī)效應(yīng)模型)來分析資料，觀察是否會(huì)改變或影響分析結(jié)果，以此進(jìn)行敏感性分析。

1.6 分析方法 采用Review Manager(RevMan)5.0軟件對(duì)所納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析;對(duì)計(jì)數(shù)資料(阿托伐他汀對(duì)不穩(wěn)定型心絞痛的臨床療效分析)選用OR值作為合并統(tǒng)計(jì)量;對(duì)計(jì)量資料(阿托伐他汀對(duì)患者血脂的影響)則選用加權(quán)平均差(WMD)作為合并統(tǒng)計(jì)量;異質(zhì)性檢驗(yàn)采用Cochran'Q檢驗(yàn)，若多個(gè)獨(dú)立研究的檢驗(yàn)結(jié)果具有同質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型，反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)情況 對(duì)初步篩選出的42篇文獻(xiàn)進(jìn)行進(jìn)一步研讀，最終按照納入標(biāo)準(zhǔn)選出23篇合格文獻(xiàn)［4～26］，其中有一篇文獻(xiàn)中的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)采用了隨機(jī)單盲方法，質(zhì)量較高;還有一篇文獻(xiàn)僅采用了隨機(jī)開放方法，質(zhì)量較低;其余文獻(xiàn)質(zhì)量詳見表1。

2.2 發(fā)表偏倚情況 用漏斗圖法對(duì)發(fā)表偏倚情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，見圖1，該圖對(duì)稱性較好，可以認(rèn)為入選文獻(xiàn)的偏倚在可接受范圍內(nèi)。

2.3 臨床療效分析 在入選的23篇文獻(xiàn)中，有15篇文獻(xiàn)有臨床療效指標(biāo)，病例數(shù)共1404，合并OR值為6.45，95%可信區(qū)間為 4.54～9.15，P ＜0.00001。說明阿托伐他汀治療不穩(wěn)定型心絞痛比對(duì)照組療效好，見圖2。

2.4 患者血脂變化情況 在入選的23篇文獻(xiàn)中，有15篇文獻(xiàn)給出了治療前后TC、LDL－C、HDL－C的數(shù)據(jù)，病例數(shù)共1477;有13篇文獻(xiàn)給出了治療前后TG的數(shù)據(jù)，病例數(shù)共1437。TC、LDL－C、HDL－C、TG 的合并 WMD 值和95%可信區(qū)間分別為 －1.03［－1.31，0.75］、－0.89［－1.15，－ 0.63］、0.13［0.02，0.24］、－0.4［－0.58，－0.21］。說明阿托伐他汀治療不穩(wěn)定型心絞痛時(shí)相較對(duì)照組，能更好的降低TC、LDL－C、TG，升高HDL－C，阿托伐他汀的降脂作用比對(duì)照組強(qiáng)，能更好地治療不穩(wěn)定型心絞痛，見表2。

2.5 患者發(fā)生心血管事件的情況 所納入文獻(xiàn)中，患者發(fā)生心血管事件的情況如表3，對(duì)其進(jìn)行Meta分析(表4)可發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀(又名立普妥)在治療不穩(wěn)定型心絞痛時(shí)可以降低心血管事件的發(fā)生。

表1 納入文獻(xiàn)情況

圖1 阿托伐他汀治療不穩(wěn)定型心絞痛臨床療效Meta分析的漏斗圖

圖2 阿托伐他汀治療不穩(wěn)定型心絞痛臨床療效的森林圖

表2 各血脂指標(biāo)的Meta分析

表3 心血管事件發(fā)生情況

表4 心血管事件發(fā)生情況的Meta分析

3 討論

3.1 阿托伐他汀治療不穩(wěn)定心絞痛的療效分析 將所納入文獻(xiàn)的小樣本臨床試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明，阿托伐他汀治療不穩(wěn)定型心絞痛有一定的療效，并且可以有效降低患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。近年來有報(bào)道稱［27］，在不穩(wěn)定型心絞痛的早期使用阿托伐他汀進(jìn)行強(qiáng)化治療可以進(jìn)一步降低患者心血管事件的發(fā)生率，但強(qiáng)化治療的廣泛應(yīng)用也正在積累更多的臨床經(jīng)驗(yàn)，有待循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)予以支持。

3.2 發(fā)表偏倚和敏感性分析 Meta分析最關(guān)鍵的問題是關(guān)于偏倚的問題。偏倚是指具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的研究結(jié)果較無顯著性意義的結(jié)果或無效結(jié)果被報(bào)告和發(fā)表的可能性更大的傾向。導(dǎo)致偏倚的主要原因有:所研究問題的重要性、創(chuàng)新性、研究質(zhì)量的高低，研究結(jié)果有無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;樣本量的大小;發(fā)表所用的語言;是否受資助，編輯的喜好及作者聲望等。如果存在嚴(yán)重的偏倚現(xiàn)象，僅就已發(fā)表的文章所做的分析結(jié)果就可能會(huì)有夸大效應(yīng)的作用。為了識(shí)別和控制偏倚，衡量缺失“陰性”結(jié)果所致的偏倚大小以及 Meta分析結(jié)果的可靠性，應(yīng)對(duì)偏倚大小做出估計(jì)。定性識(shí)別方法常用漏斗圖法(funnel plot)。本研究采用漏斗圖分析結(jié)果顯示圖形對(duì)稱性較好，表明所選文獻(xiàn)的偏倚性不大。用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行敏感性分析，結(jié)果基本一致，說明本研究的穩(wěn)定性較好。見表5。

表5 文獻(xiàn)固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型OR的比較

4 結(jié)論

不穩(wěn)定型心絞痛是由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的破裂、出血、血小板聚集、血栓形成導(dǎo)致血管不完全堵塞形成，如不積極干預(yù)，很容易發(fā)生心肌梗死，甚至死亡。他汀類藥物可以抑制膽固醇的合成，降低體內(nèi)膽固醇和甘油三酯;另外它還具有抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗血栓形成、改善認(rèn)知功能等多方面的作用，這些作用都可以有效地防治動(dòng)脈粥樣硬化及其相關(guān)性疾病如冠心病和腦梗死。

阿托伐他汀治療不穩(wěn)定型心絞痛有較好的療效，不僅可以明顯地降低血脂，還可以改善不穩(wěn)定型心絞痛的臨床癥狀，降低發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。但對(duì)于在不穩(wěn)定型心絞痛的早期給予大劑量阿托伐他汀進(jìn)行強(qiáng)化治療的安全有效性還需要進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。

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