基于動態血糖監測系統對指尖血糖最佳監測方法的統計研究

趙敬敏 張木勛

(1.北京航天總醫院干保科，北京100076;2.華中科技大學同濟醫學院內分泌科，武漢430030)

糖尿病是目前危害世界人類健康并導致死亡的主要疾病之一，嚴格控制血糖是延緩和減輕其慢性合并癥發生和發展的重要手段，而血糖控制的前提是及時、準確地了解血糖情況，近年來的研究［1-2］證明血糖監測對糖尿病患者有長期益處。動態血糖監測的出現，雖能解決血糖波動的監測問題，但因操作復雜，費用昂貴，普遍開展還存在一定難度，同時只能提供回顧性的結果。本文擬從動態血糖監測的結果入手，初步研究了指尖血糖的合適監測點，試圖用經濟、方便的方法全面監測血糖值。

1 資料與方法

1.1 研究對象及納入標準

收集在華中科技大學同濟醫院內分泌科住院63例糖尿病患者動態血糖監測資料，其中男性36例，女性27例;1型糖尿病10例，男性4例，女性6例，年齡在19～40歲，病程在0.5-10年;2型糖尿病53例，男性32例，女性21例;年齡39-71歲，病程在0.5-20年之間。納入標準:一般均按1999年世界衛生組織糖尿病診斷標準確診［3］。通過藥物治療糖化血紅蛋白≤8%，且動態血糖檢測前3月未調整治療方案。

排除標準:合并糖尿病急性合并癥如糖尿病酮癥或酮癥酸中毒、高滲性昏迷、應激、感染性、甲狀腺功能異常、嚴重肝腎損害、心功能不全及其他影響糖代謝的疾病。

1.2 研究方法

對于本次研究方法的思考和設計主要從以下幾個方面展開:①符合條件的糖尿病患者在完善靜脈抽血等檢查后，佩戴美國Minimed公司動態血糖監測系統(continuous glucose montoring system，CGMS)進行動態血糖監測，同時每日進行4-7次指尖血糖監測，輸入校正值、吃飯時間及進餐量。②導出CGMS原始動態血糖數據，從中取點，最多取17點，因考慮到“常規8點”，即三餐前、三餐后2 h、睡前及凌晨3點，為臨床長期應用的8點，同時增加3餐后1 h、3 h，考慮不同患者是否餐后高峰的不同，0點、2點、3點易出現低血糖的點，同時包括黎明現象的4點及Somogyi現象的6點。③分別進行平均血糖(mean blood glucose，MBG)24與MBGX(X為所選的點數，X=17、14….1)進行相關性統計。④分別進行平均血糖漂移幅度(mean amplitude of glucose excursions，MAGE)24與MAGEX(X為所選的點數，X=17、14….1)進行相關性統計。

1.3 實驗檢查

1)指尖毛細血管血糖:采用德國羅氏公司羅氏優越型血糖儀(AACU-CHEK Advantage)測定。

2)靜脈血糖監測:均用酶標法測定(德國羅氏combas e6000生活分析儀)。

1.4 統計學方法

1)監測數據的統計基礎處理:本文上述的63個病例應用CGMS進行連續血糖檢測后，獲得了監測樣本的連續檢測值、狀態曲線、平均值等信息。利用“MiniMed Solution:CGMS Sensor”軟件的“Export File”功能將63例監測數據輸出為該軟件指定的fst格式的數據文件。再通過編制計算機程序，從fst格式的數據文件中讀取該病例CGMS的所有檢測值，自動保存在Excel文件中進行CGMS數據的可用性、可靠性的檢查，最終形成了上述63個病例的133條可用數據樣本。根據MAGE的定義，以計算機編程的方式實現對樣本AGE、MAGE的自動計算，使用JAVA語言進行開發。對于樣本的血糖波動幅度(amplitude of glucose excursion，AGE)和 MAGE，可參考圖 1。

圖1 某統計樣本24 h CGMS圖像及AGE、MAGE的計算方法示例Fig.1 A CGMS curve of a statistical swatch and a demonstration of the calculational means of AGE and MAGE

圖1中，縱坐標為CGMS監測值;橫坐標表示自0時開始至24時結束的288次檢測。由圖可見，該樣本在第98次檢測(即08:02)時達到第一個峰值，在第120次檢測(即09:52)達到第一個谷值，其AGE值為4.3＞1SD(3.5)，則此時為第一個有效AGE值。同理可得該樣本的第二個AGE值及MAGE。

2)MBG相關性分析:CGMS的MBG24分別與MBGX(X=17、14….1)做相關性分析。17個點至8個點為逐漸減點進行相關性統計，8個點以后在逐漸減點為排列組合方式選點。

3)MAGE相關性分析:用CGMS的MAGE24分別與MAGEX(17、14…..4)的相關性分析，分析過程中發現，所選患者的SD均大于1.4 mmol/L，所以又應用0.5 SD作為濾波標準所得MAGE做相關性分析，同時進行對比。

4)統計學檢驗:利用SPSS 13.0軟件，分析MBGX與MBG24及MAGEX與MAGE24的Pearson積差相關系數確定其相關關系，所得的相關系數進行t檢驗。

2 結果

2.1 平均血糖MAB24與17至8取點條件下的相關分析

利用SPSS軟件，將上述序列與隨機變量MBG17、MBG14、MBG13、MBG12、MBG11、MBG8 序列分別作Pearson相關性分析，并對所得的相關系數進行t檢驗(顯著性水平為0.01)，得到一個相關矩陣，詳見表1。

由表 1 可見:MBG17、MBG14、MBG13、MBG12、MBG11、MBG8、MBG24 7個變量兩兩之間都存在很強的正相關性(相關系數均大于0.97，且都通過了顯著水平為0.01的雙側檢驗)，各變量變化方向一致。即“常規8點”血糖監測足以反映全天平均濃度。

表1 Pearson相關矩陣表Tab.1 Matrix table about Pearson

2.2 平均血糖 MBG24與排列組合的 MBG7、MBG6、MBG5、MBG4、MBG3、MBG2 取點條件下的相關分析

對于MBG7～MBG2的取值，本次統計中以排列組合方式進行。經過統計，研究這些組合與MBG24的相關性差異。利用SPSS軟件，將同組合序列分別與MBG 24序列做Pearson相關性分析，并對所得的相關系數進行t檢驗(顯著性水平為0.01)，得到相關矩陣，MBG 24與8組MBG7的相關矩陣表，詳見表2。

由表2可以看出，隨取點方式的不同，MBG7的8種組合序列與MBG24序列相關系數在0.951至0.972之間浮動，其均值為0.961，故認為其整體趨勢仍保持較強的相關性。則取7點仍有顯著的相關性。即“常規8點”血糖監測足以反映全天平均濃度。“常規8點”中監測任意7點血糖即可以反映全天平均血糖濃度同時進行了 MBG6、MBG5、MBG4、MBG3、MBG2 與MBG24相關性分析。因篇幅原因，只做文字說明。隨著取點方式的不同，MBG6的28種組合序列與MBG24序列相關系數在0.916至0.971之間浮動，其相關系數均值為0.943，故認為其整體趨勢仍保持較強的相關性。但選擇6點時，相關系數大于0.95方案為:“常規8點”中去掉午餐前和晚餐后2 h的點，對其余6點監測。MBG5的56種組合序列與MBG24序列相關系數在0.873至0.953之間浮動，其相關系數均值為0.919，故認為其整體趨勢仍保持較強的相關性。選擇5點時仍有4組具有顯著相關性，為較佳的5點代替平均血糖的合適選擇。MBG4的70種組合序列與MBG24序列相關系數在0.815至0.943之間浮動，其相關系數平均值為0.886，故認為其整體趨勢仍保持較強的相關性，但均無顯著性相關。MBG3的56種組合序列與MBG24序列相關系數在0.761至0.922之間浮動，其平均相關系數為0.839;MBG2的28種組合序列與MBG24序列在0.661至0.838之間浮動，其平均相關系數為0.764，故認為其整體趨勢仍保持較強的相關性。同時進行了常規8點中每點與MBG24相關性分析，結果顯示，常規8點中早餐后2 h、晚餐前與MBG24相關性不強。

表2 Pearson相關矩陣表Tab.2 Matrix table of MBG 24 and 8 groups’MBG7

綜上可以看出，提示選點越多則和24 h平均血糖相關性越好，常規7點、8點的選點均有顯著相關，足夠反映1 d的平均濃度;6點以下的取點的相關性逐漸下降，但取6點、5點均有顯著相關性的最佳取點方式，分別為:6點時為常規8點中去掉午餐前和晚餐后2 h余6點的監測。5點時為:空腹、早餐后2 h、午餐后2 h、晚餐前、22時;3時、早餐后2 h、午餐后2 h、晚餐前、22時;3時、早餐后2 h、午餐后2 h、晚餐前、晚餐后2 h;3時、空腹、早餐后2 h、午餐后2 h、22時。監測2點時仍與24 h平均血糖具有高度相關性，常規8點中早餐后2 h、晚餐前與24 h平均血糖相關性不強。

2.3 平均血糖漂移MAGE相關性的統計分析

2.3.1 平均血糖波動MAGE與17至8取點條件下的相關分析

1)平均血糖波動MAGE在1倍標準差的情況:將MAGE與隨機變量 MAGE17-1SD、MAGE14-1SD、MAGE13-1SD、MAGE12-1SD、MAGE11-1SD、MAGE8-1SD序列分別作Pearson相關性分析，并對所得的相關系數進行t檢驗(顯著性水平為0.01)，得到一個相關矩陣，詳見表3。

由以上表可以看出，隨取點方式的不同，MAGE17的相關系數為0.823，具有高度相關性。MAGE14～MAGE8仍具有相關性，但相關性逐漸減弱。

表3 MAGE在1倍標準差條件下的相關矩陣表Tab.3 Matrix table of MAGE in 1 standard deviation

2)平均血糖波動MAGE在0.5倍標準差的情況:利用SPSS軟件，將MAGE與隨機變量MAGE17-0.5 SD、MAGE14-0.5SD、MAGE13-0.5SD、MAGE12-0.5 SD、MAGE11-0.5SD、MAGE8-0.5SD序列分別作Pearson相關性分析，并對所得的相關系數進行t檢驗(顯著性水平為0.01)，得到一個相關矩陣，詳見表4。

表4 MAGE在0.5倍標準差條件下的相關矩陣表Tab.4 Matrix table of MAGE in 0.5 standard deviation

由以上表可以看出，用0.5倍標準差對所產生的MAGE17～MAGE8均具有高度相關性。

MAGE在取0.5倍標準差時，其各個MAGE的相關系數略高于1倍標準差情況下的相關系數值。就統計學方面的原因而言，在數據樣本取點較少的情況下，0.5倍標準差條件下實際降低了MAGE取值的閾值，能夠將一些較小的數據波動體現出來，因而整體相關性普遍略高于1倍標準差情況下的相關系數。

就動態血糖監測的醫學意義而言，根據MAGE的定義，較小的血糖波動在1倍標準差條件下容易被忽略，當降低標準差為0.5倍時，則可以體現出這些波動。周健等［4］曾通過對48例正常糖調節者進行3 d的持續動態血糖監測，結果分析建立了動態血糖監測的正常參數，其中SD的上限為＜1.4 mmol/L。本文大部分SD大于上限標準。可能把一些有效波動去除掉，影響了1SD的結果。在本組試驗中，更傾向于0.5SD的MAGE，這樣避免了濾掉了部分有害波動。在1SD時MAGE8～MAGE17與MAGE24均具有相關性，但只有MAGE17均有高度相關性。在0.5 SD時 MAGE8～MAGE17均具有高度相關性。說明常規8點血糖，足夠反映日間平均血糖波動情況。

2.3.2 平均血糖波動MAGE與7至2取點條件下的相關分析

以下從1倍標準差與0.5倍標準差2種條件下，對MAGE7(8種組合)、MAGE6(5種組合)、MAGE5(6種組合)、及MAGE4(4種組合)的選取，進行相關分析，并對其結果進行對比。結果表明:在常規8點中任意取7點，平均血糖波動具有中度相關性。在常規8點中選6點時，對波動影響較大的五種組合仍具有中度相關性，但相關系數較選7點時下降。在常規8點中選5點時，對波動影響較大的六種組合具有中度相關性，但相關系數較選7點時下降。取4點時大部分為低度相關或無相關性，但“早餐后、午餐后、晚餐后、睡前”組仍具有中度相關性，則說明這四點對血糖的波動影響較大。

2.3.3 對MAGE的綜合分析

由以上平均血糖漂移幅度的分析可以看出:1倍標準差的相關系數均小于0.5倍標準差時。在1SD時MAGE8～MAGE17與MAGE24均具有相關性，但只有MAGE17均有高度相關性。在0.5SD時MAGE8～MAGE17均具有高度相關性。說明常規8點血糖，可以反映日間平均血糖波動情況。同時取7點、6點、5點及“早餐后、午餐后、晚餐后、睡前”4點仍具有中度相關性。常規8點中“早餐后、午餐后、晚餐后、睡前”對血糖波動的影響較大。因本文所選病例的SD偏大，所以用1SD、0.5SD兩種方式進行統計，若病例充足。可分組比較，找出每組最佳的“濾波”標準，這樣所得的MAGE更準確。

3 討論

血糖監測是糖尿病患者的“晴雨表”，是糖尿病治療的基石。臨床上依據血糖監測結果，可以判斷糖代謝紊亂的程度。研究［5-7］表明，在嚴密的血糖監測基礎上實行嚴格的血糖控制可以明顯減少及延緩糖尿病慢性合并癥的發生及進展。目前的監測方法很多，指尖血糖監測無疑是最方便、便宜的監測方法，同時能及時了解血糖情況。

目前主要把糖化血紅蛋白作為控制目標，但糖化血紅蛋白只能反映患者的平均血糖濃度［8］，理想的血糖控制要綜合考慮糖化血紅蛋白和血糖穩定性這兩方面的因素。研究［9］表明，血糖波動是獨立影響糖尿病慢性合并癥發生、發展的重要因素。但血糖波動影響因素很多，評估波動的指標很多。主要有日內血糖波動、日間血糖波動及進餐相關性血糖波動等。諸多指標中，最具代表性的是平均血糖波動幅度。該指標由Service等［10］于20世紀70年代提出，其后由于動態血糖監測技術未得到突破性的發展，一直未得以廣泛的應用。直至2006年，Monnier等［11］應用該參數評估血糖波動與氧化應激的關系，使這一參數逐漸得到人們的認可。目前該參數被公認為反映血糖波動的“金標準”［12］。

本次研究以大量詳實、可靠的CGMS監測數據為基礎，對平均血糖(MBG24)、日間24 h平均血糖波動幅度和指尖血糖的不同取點進行了不同條件下的相關性研究。得出常規8點足可以反映平均血糖及血糖波動情況，這于長期的臨床經驗相吻合;本次研究還驗證了常規8點中“早餐后、午餐后、晚餐后、睡前”對血糖波動的影響較大。同時得到了測6點、5點反映平均血糖的最佳選點方式。取6點時的最佳取點方式為:常規8點去掉午餐前和晚餐后2 h所得的6點監測;取5點時具有顯著相關性的最佳取點方式共有4 組，以 a、b、c、d 分別計為:① 空腹、早餐后2 h、午餐后2 h、晚餐前、22時;②3時、早餐后2 h、午餐后2 h、晚餐前、22 時;③ 3 時、早餐后2 h、午餐后2 h、晚餐前、晚餐后2 h;④3時、空腹、早餐后2 h、午餐后2 h、22時。在研究平均血糖漂移幅度MAGE時常用的濾波指標為1SD，在本實驗中發現若血糖波動較大的患者1SD可能忽視一些有害波動。

［1］Poolsup N，Suksomboon N，Jiamsathit W.Systematic review of the benefits self-montoring of blood glucose on glycemic control in type 2 diabetes patients diabetes［J］.Diabetes Technol Ther，2008，10(Suppl 1):S51-S66.

［2］Martins，Schneider B，Heinemann L，et al.Self-montoring of blood glucose in type 2 diabetes patients diabetes and long-term outcome:an epidemidogical cohort study［J］.Diabetologia，2006，49(2):271-278.

［3］中華醫學會糖尿病學分會.中國糖尿病防治指南(2007年版)［S］.北京:北京大學醫學出版社，2011.

［4］周健，賈偉平，喻明，等.動態血糖參數正常參考值的建立及臨床應用［J］.中華內科雜志，2007，46(3):189-192.

［5］Wentholt I M，Hoekstra J B，Zwart A，et al.Pendra goes Dutch:lessons for the CE mark in Europe［J］.Diabetologia，2005，48(6):1055-1058.

［6］Klonoff D C.Non invasive blood glucose monitoring［J］.Diabetes Care，1997，20(3):433-437.

［7］劉秀娟，馬曉春.全身炎癥反應綜合征81例血糖監測的臨床意義［J］.臨床誤診誤治，2009，22(2):10-11.

［8］American Diabetes Association.Standards of medical care in diabetes［J］.Diabetes Care，2004，27(Suppl 1):S15-S35.

［9］Monnier L，Colette C.Glycemic variability:should we and we prent it? ［J］.Diabetes Care，2008，31(Suppl 2):S 150-S154.

［10］Service F J，Monlnar G D，Bosevear J W，et al.Mean amplitude of glycemia excurisiongs，a measure of diabetic instability［J］.Diabetes，1970，19(9):644-655.

［11］Monnier L，Mas E，Ginet C，et al.Activation of oxdative stress by actue glucose fluctuations compared with sustained chronic hyperglycemia in patients with type 2 diab etes［J］.JAMA，2006，295(14):1681-1687.

［12］Monnier L，Colette C，Boegner C，et al/Continuous glucose monitoring in patients with type 2 diabetes:Why?When?Whom? ［J］.Diabetes Metab，2007，33(4):247-252.