Von Hippel－Lindau綜合征三例診治分析

胡開艷

Von Hippel－Lindau(VHL)綜合征是一種累及多個器官的家族性常染色體顯性遺傳性腫瘤綜合征，臨床罕見，表現復雜，容易造成漏診或誤診，治療困難，現回顧性分析本院收治的3例經手術和病理證實的VHL綜合征患者的臨床、影像學資料，探討其臨床特征及診治經驗，借以提高對本病的認識。

1 病例簡介

患者1，男，45歲。2001年8月因“頭痛、頭暈”行顱腦CT檢查，提示“小腦腫瘤”，于寧波市第二醫院行“顱內腫瘤切除術”，術后病理示:血管母細胞瘤。術后恢復好，定期復查，腫瘤未見復發 (見圖1a)。2011年3月患者因“發現無痛性肉眼血尿2 d”來我院就診，入院后全腹部CT增強掃描示:右腎實質性占位，增強明顯不均勻強化，首擬腎癌(見圖1b);雙腎及胰腺多發囊腫 (見圖1b、1c);左腎上腺占位，增強后強化明顯，擬腺瘤 (見圖1c)。行右腎癌根治術+左腎上腺腫瘤切除術，術后病理示:右腎透明細胞性腎癌Ⅱ～Ⅲ級;左腎上腺腺瘤。患者父親早年死于“小腦血管母細胞瘤”。

患者2，男，54歲。2010年8月在當地衛生院體檢時發現“雙腎占位”，來我院行全腹部CT增強掃描示:胰腺多發囊性占位 (見圖2a)，雙腎多發占位，增強明顯不均勻強化，擬診為腎癌并雙腎多發囊腫 (見圖2b、2c)，提示VHL綜合征可能。遂行顱腦CT檢查示正常，眼底檢查:雙側玻璃體混濁，右眼視網膜可見多個血管瘤。追問病史，其母親因雙眼“視網膜血管母細胞瘤”失明，后死于意外。患者于2010年9月在本院行左腎切除術，術后病理示:透明細胞癌Ⅰ～Ⅱ級伴出血。

患者3，女，59歲。1992年12月因“頭昏、頭痛”于浙江省腫瘤醫院檢查示:右側小腦半球血管母細胞瘤，遂行顱內腫瘤切除術，病理示:血管母細胞瘤。術后恢復可，復查顱腦CT示:右側小腦半球軟化灶 (見圖3a)。2000年7月患者感四肢乏力、行走不穩，遂再次到浙江省腫瘤醫院檢查，提示脊髓胸段多發占位，遂行腫瘤切除術，病理示:血管母細胞瘤，術后患者高位截癱。2010年8月患者因血肌酐升高就診于我院，入院后行胸部CT示:胸椎術后改變 (見圖3b)，兩側胸腔積液;全腹部CT檢查示:胰腺、雙腎多發囊性占位 (見圖3c、3d)。患者父母已故，死因不詳，5個兄弟姐妹，3個死于家族性血管母細胞瘤病。

圖1 中樞神經系統單發血管母細胞瘤合并腹腔多發臟器囊性、實性占位Figure1 Single hemangioblastoma of central nervous system combined with cystic and solid mass of multiple abdominal organs

圖2 視網膜多發血管母細胞瘤合并腹腔多發臟器囊性、實性占位Figure2 Multiple hemangioblastomas of retina combined with cystic and solid mass of multiple abdominal organs

圖3 中樞神經系統多發血管母細胞瘤合并腹腔多發臟器囊性、實性占位Figure3 Multiple hemangioblastomas of central nervous system combined with cystic and solid mass of multiple abdominal organs

2 討論

VHL綜合征是一種累及多個器官的家族性常染色體顯性遺傳性疾病，具有較高的外顯率及多種表達方式，家族性血管母細胞瘤是VHL綜合征的標志。本病臨床罕見，發生率為1/53 000～1/31 000［1］。1990 年Maher等［2］提出VHL 綜合征的臨床診斷標準:(1)有視網膜或中樞神經系統血管母細胞瘤家族病史者，患有1種血管母細胞瘤或內臟病變 (如腎腫瘤、胰腺腫瘤或囊腫、嗜鉻細胞瘤、附睪乳頭狀囊腺癌等);(2)孤立病例且無明確家族遺傳史者，患有2種或2種以上血管母細胞瘤，或1種血管母細胞瘤和1種內臟病變。本組3例患者均有明確家族史，患者1和患者2以中樞系統單發血管母細胞瘤，視網膜血管母細胞瘤合并單發、多發腎癌，多發腎囊腫及胰腺多發囊性占位為特征;患者3為中樞神經系統多發血管母細胞瘤合并腹腔臟器多發病變。本組3例均符合VHL綜合征的臨床診斷標準。

1993年，Latif等［3］提出了VHL綜合征的發病機制，認為VHL綜合征的發生與位于染色體 (3P25～26)的VHL腫瘤抑制基因失活有關，該基因的丟失、突變和甲基化失活導致正常VHL編碼蛋白合成障礙，是VHL綜合征的分子學基礎。2003年Lonser等［4］對Latif等的觀點進行了補充，Steven等認為除了VHL腫瘤抑制基因突變外，3號染色體短臂上一些其他基因的缺失也參與了腎細胞癌、胰島細胞瘤的進展。至此，基因檢測成為VHL綜合征診斷的又一標準。

VHL綜合征可累及多個器官，臨床表現復雜多樣，其癥狀因病變部位、性質、器官發病時間的先后順序及間隔時間的長短不同而有明顯差異。根據文獻報道，VHL綜合征的臨床表現有25種之多，主要表現為視網膜血管母細胞瘤占50%～60%，腦血管母細胞瘤占60%～80%，腎細胞癌和 (或)多發囊腫占30%～50%，胰腺囊腫占30%～60%，腎上腺嗜鉻細胞瘤占11%～19%［5］。一般視網膜血管母細胞瘤癥狀出現較早，表現輕微，不易引起重視，容易延誤就診;中樞系統血管母細胞瘤好發于小腦 (36%～60%)，腦干 (5%)和脊髓(13%～59%)，小腦為主要發病部位，其臨床癥狀出現略遲，但共濟失調嚴重，多為患者就診原因;腎癌發病較遲，早期癥狀不典型，是導致患者死亡的主要原因之一;腎及胰腺囊腫多無明顯癥狀，預后較好;腎上腺功能性嗜鉻細胞瘤表現為陣發性高血壓，尿兒茶酚胺升高。本組患者1和患者3均以顱內腫瘤引起的頭痛、頭暈癥狀就診，且腫瘤均位于小腦部位;患者2發現腎癌時尚無明確不適癥狀。張進等［6］提出，VHL綜合征發病的高峰年齡在25～40歲，男性多見。本組3例患者中男2例，女1例，追溯病史，首發年齡在35～53歲，較文獻報道的年齡偏大，可能與樣本量小有關。

VHL綜合征的診斷主要包括影像學檢查、眼底鏡檢查及基因檢測。影像學檢查對中樞系統及腹部病變的發現及定性有重要意義。至1993年VHL抑制基因的發現，基因檢測成為診斷VHL綜合征的金標準。Conway等［7］報道VHL腫瘤抑制基因檢測的敏感度為86%，突變基因檢測診斷VHL綜合征明顯優于基于臨床表現的診斷。對于癥狀隱匿、基因外顯度不完全、無明確家族史的患者，基因檢測顯得尤為重要。VHL綜合征的早期診斷率并不高，原因可能是該病較罕見，臨床醫生對本病的認識不足，只注意到單一病灶，忽略了病史的追溯及相應的全身檢查，延誤了病情。本組患者1和患者3首發以中樞神經系統血管母細胞瘤就診時，未考慮到VHL綜合征的可能，至初次發病后8～10年，其他部位再次發現腫瘤時，才意識到該病的可能，延誤了治療。據統計，約5%～38%的中樞神經系統血管母細胞瘤伴有VHL綜合征［2］，故對首次以中樞系統血管母細胞瘤就診的患者，應提高警惕，完善相應檢查，追溯病史，爭取早期明確診斷，早期治療，并對確診患者的家族成員進行相關檢查及隨訪，對癥狀隱匿的患者，需行基因檢測以早期明確診斷。

目前治療VHL綜合征仍以手術切除為主，但該病涉及多個器官，病灶多，切除后復發率高，手術治療也難以切除所有病灶及阻止其復發。有些學者從基因學方面著手，提出VHL腫瘤抑制基因是血管生成控制中心，對氧非常敏感，通過抑制缺氧誘導因子和其代謝鏈的特殊藥物，同時利用基因手段加強VHL編碼蛋白的程序化高表達來治療VHL綜合征，有望成為新的有效治療方法;初步研究證實，蛋白激酶受體抑制劑治療VHL 綜合征有肯定療效［8］。

綜上所述，VHL綜合征是VHL腫瘤抑制基因失活、突變引起的以家族性血管母細胞瘤為特征的常染色體顯性遺傳性腫瘤綜合征，具有較高的外顯率及多種表達方式，早期診斷困難。臨床醫生需加深對本病的認識，對于首發以中樞神經系統血管母細胞瘤或腹腔多發腫瘤、囊腫等病變就診的患者，需完善各項檢查，追溯病史，排除VHL綜合征的可能。對已證實VHL綜合征的患者，需行家族性普查，癥狀隱匿者需進行基因檢測，并終身隨訪。手術切除仍是目前主要治療方法，以有癥狀的病灶發現一個切除一個為原則。除此之外，生物療法也取得了一定的療效，有望成為VHL綜合征新的治療方法。

1 Taouli B，Ghouadni M，Correas JM，et al.Spectrum of abdominal imaginging findings in von Hippel－Lindau disease［J］.AJR Am J Roentgenol，2003，181(4):1049－1054.

2 Maher ER，Yates JR，Harries R，et al.Clinical feature and natural history of von Hippel－Lindau disease ［J］.Q J Med，1990，77(283):1151－1163.

3 Latif F，Topy K，Gnarra JR，et al.Identification of the von Hippel－Lindau disease tumor suppressor gene ［J］.Science，1993，260(5112):1317－1320.

4 Lonser RR，Glenn GM，Walther M，et al.von Hippel－Lindau disease［J］.Lancet，2003，361(9374):2059－2067.

5 Chauveau D，Duvic C，Chretien Y，et al.Renal involvement in von Hippel－Lindau disease ［J］.Kidney Int，1996，50(3):944－951.

6 張進，黃翼然，潘家驊，等.中國人von Hippel－Lindau綜合征種系突變研究 ［J］.中華醫學遺傳學雜志，2007，24(2):124－126.

7 Conway JE，Chou D，Clatterbuck RE，et al.Hemangioblastomas of the central nervous system in von Hippel－Lindau syndrome and sporadic disease［J］.Neurosurgery，2001，48(1):55－62.

8 Richard S，French VHL Study Group.von Hippel－Lindau disease:recent advances and therapeutic perspectives［J］.Expert Rev Anticancer Ther，2003，3(2):215－233.