凡德他尼治療非小細胞肺癌的meta分析

陶玲 卓文磊 楊帆 朱波

肺癌是當今威脅人類健康的死因之一，其中75%-80%是非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）[1]，包括腺癌、鱗狀細胞癌、大細胞癌等。大部分患者確診時已屬晚期[2]，化療仍是NSCLC治療的重要手段。許多患者經一線方案治療后能夠保持完全或部分緩解，但仍有絕大部分患者表現為疾病進展甚至死亡。一些新的靶向藥物作為二線方案治療NSCLC已被逐漸接受[3-8]，包括多西他賽、培美曲塞、厄洛替尼、吉非替尼。但是這些藥物尚未顯示出明確的優勢，需要發展新的治療策略[9]。

凡德他尼是近年來研發的一種抑制血管內皮生長因子受體（vascular epidermal growth factor receptor, VEGFR）和表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）信號通路的分子靶向藥物，也是RET（rearranged during transfection）受體酪氨酸蛋白激酶抑制劑[10]。2006年1月凡德他尼獲歐洲罕見病藥品委員會批準，推薦用于治療髓樣甲狀腺癌[11]、乳腺癌、骨髓瘤等[12]。凡德他尼用于治療西方[13]和日本[14]晚期腫瘤患者的I期臨床試驗顯示，凡德他尼的耐受劑量是300 mg/d。同時日本的研究[14]發現9例晚期NSCLC患者中有4例有抗腫瘤效果。這一結果促進了凡德他尼治療NSCLC的臨床研究，已有隨機對照試驗顯示凡德他尼可作為一線[15]、二線[16]方案治療晚期NSCLC。

凡德他尼作為二線方案治療NSCLC的臨床效應尚存在爭議，凡德他尼加多西他賽與單用多西他賽的III期臨床對照研究[3]報道，凡德他尼可提高疾病無進展生存期。但是另一項III期臨床研究[9]顯示，凡德他尼無相應的臨床效應優勢。為了進一步證實凡德他尼作為二線方案治療NSCLC的療效和安全性，本研究運用meta分析的方法對其臨床隨機對照試驗進行綜合分析，以期為晚期NSCLC治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準 納入標準：①研究設計：隨機對照研究；②研究對象：年齡≥18歲，經病理/細胞學檢查證實的晚期NSCLC患者；③干預措施：凡德他尼組 vs 對照組（單用一種其它靶向藥物或化療藥物），不限制凡德他尼和其它藥物的劑量和療程；④結局指標：總生存期、無進展生存期、副作用（腹瀉、便秘、惡心等）。排除標準：①無法獲得全文的會議摘要；②Jadad評分在3分以下的文章；③干預措施為非隨機對照試驗；④合并有小細胞肺癌或其它惡性腫瘤、肝腎功能損害者。

1.2 檢索策略 計算機檢索PubMed、Medline、Embase、Cochrane協作網、維普、中國期刊全文數據庫等中外數據庫。檢索詞包括非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）、凡德他尼（vandetanib）、隨機對照試驗（randomized controlled trials, RCTs）等。因凡德他尼治療NSCLC的I期臨床研究開始于2002年[17]，故文獻檢索時間為2000年1月-2011年9月，同時手工檢索相關期刊，必要時向有關專家和公司索要有關研究資料。

1.3 文獻篩選和資料提取 兩位研究者交叉核對納入研究結果，對有分歧的意見與第3位研究者討論后決定是否納入，摘錄內容包括：①一般資料：題目、作者姓名、發表日期、病例數；②研究特征：研究對象的一般情況、干預措施；③有效性結局指標：總生存期（overall survival, OS）、無進展生存期（progression free survival, PFS）、部分緩解（partial responses, PR）疾病控制（disease control,DC）、疾病穩定（stable disease, SD）；④安全性結局指標：腹瀉、便秘、疲乏、皮疹、惡心、咳嗽、食欲減退、呼吸困難、嘔吐。

1.4 質量評價 按照Jadad評分評價隨機對照研究的質量，由兩位評價員獨立對納入研究的隨機分配、盲法設置、統計分析方法等進行質量評價，計分1分-5分，1分-2分為低質量，3分-5分為高質量。

1.5 統計學處理 采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.0統計軟件進行meta分析。計數資料采用優勢比（odds ratio, OR）為療效分析統計量，計量資料采用均數差（mean difference, MD）。各效應量均以95%可信區間（confidence interval, CI）表示。各納入研究結果間的異質性采用Chi2檢驗。當各研究間無統計學異質性（P＞0.1, I2＜50%），采用固定效應模型對各研究進行meta分析[18]；如各研究間存在統計學異質性（P＜0.1,I2＞50%），分析其異質性來源，對可能導致異質性的因素進行亞組分析，若兩項研究組之間存在統計學異質性而無臨床異質性或差異無統計學意義時，采用隨機效應模型進行分析。

2 結果

2.1 納入研究的基本特征 按照檢索策略初步檢索文獻后，按納入標準經過閱讀全文提取出5項合格的隨機對照試驗（表1），其中2項研究[3,16]為凡德他尼+多西他賽vs 多西他賽，1項研究[19]為凡德他尼 vs 吉非替尼，1項研究[9]為凡德他尼 vs 厄洛替尼，1項研究[20]為凡德他尼+培美曲塞 vs 培美曲塞，總共包括3,416例病例。4項研究[3,9,19,20]報告了雙盲，5項研究[3,9,16,19,20]均采用了隨機方法。對5項研究進行評分，所有文獻均在3分-5分，故最終納入meta分析。

表1 納入研究的基本特點Tab 1 Basic characteristic of included studies

2.2 meta分析

2.2.1 有效性（圖1）

2.2.1.1 OS 3項研究[3,9,20]報道了OS，各研究間無統計學異質性（P=0.60, I2=0%），采用固定效應模型進行meta分析，結果顯示兩組在OS方面的差異無統計學意義（OR=1.13, 95%CI: 0.96-1.34）。

2.2.1.2 PFS 3項研究[3,9,20]報道了PFS，各研究間無統計學異質性（P=0.40, I2=0%），采用固定效應模型進行meta分析，結果顯示兩組在PFS方面的差異有統計學意義（OR=1.23, 95%CI: 1.05-1.45）。

圖1 凡德他尼組與對照組治療晚期NSCLC總生存期、疾病無進展生存期、部分緩解、疾病控制、疾病穩定比較Fig 1 The outcome of OS, PFS, PR, DC, SD in the vandetanib versus control for advanced non-small cell lung cancer (NSCLC).OS: overall survival; PFS: progression free survival; PR: partial responses; DC: disease control; SD: stable disease.

2.2.1.3 PR 4項研究[3,9,16,20]報道了PR，各研究間存在統計學異質性（P=0.02, I2=71.2%），經敏感性分析排除1篇文獻[9]后各研究間無統計學異質性（P=0.45, I2=0%），采用固定效應模型進行meta分析，結果顯示兩組在PR方面的差異有統計學意義（OR=2.15, 95%CI: 1.59-2.93）。

2.2.1.4 DC 4項研究[3,9,19,20]報道了DC，各研究間無統計學異質性（P=0.26, I2=25.0%），采用固定效應模型進行meta分析，結果顯示兩組在DC方面的差異有統計學意義（OR=1.22, 95%CI: 1.06-1.40）。

2.2.1.5 SD 3項研究[16,19,20]報道了SD，各研究間無統計學異質性（P=0.60, I2=0%），采用固定效應模型進行meta分析，結果顯示兩組在SD方面的差異無統計學意義（OR=1.11, 95%CI: 0.89-1.39）。

2.2.2 安全性（圖2）

2.2.2.1 腹瀉 5項研究[3,9,16,19,20]報道了腹瀉，各研究間無統計學異質性（P=0.91, I2=0%），采用固定效應模型進行meta分析，結果顯示兩組在腹瀉方面的差異有統計學意義（OR=1.59, 95%CI: 1.38-1.83）。

2.2.2.2 疲乏 5項研究[3,9,16,19,20]報道了疲乏，各研究間無統計學異質性（P=0.25, I2=26%），采用固定效應模型進行meta分析，結果顯示兩組在疲乏方面的差異無統計學意義（OR=0.99, 95%CI: 0.85-1.15）。

2.2.2.3 咳嗽 5項研究[3,9,16,19,20]報道了咳嗽，各研究間無統計學異質性（P=0.43, I2=0%），采用固定效應模型進行meta分析，結果顯示兩組在咳嗽方面的差異無統計學意義（OR=0.99, 95%CI: 0.83-1.17）。

2.2.2.4 惡心 5項研究[3,9,16,19,20]報道了惡心，各研究間存在統計學異質性（P=0.01, I2=67.8%），經敏感性分析排除1篇文獻[9]后，各研究間無統計學異質性（P=0.27,I2=23.4%），采用固定效應模型進行meta分析，結果顯示兩組在惡心方面的差異有統計學意義（OR=0.69, 95%CI:0.57-0.83）。

2.2.2.5 皮疹 4項研究[3,9,19,20]報道了皮疹，各研究間存在統計學異質性（P＜0.000,01, I2=95.0%），經敏感性分析排除1篇文獻[9]后，各研究間無統計學異質性（P=0.32,I2=13.4%），采用固定效應模型進行meta分析，結果顯示兩組在惡心方面的差異有統計學意義（OR=2.07, 95%CI:1.71-2.49）。

2.2.2.6 食欲減退 4項研究[3,9,19,20]報道了食欲減退，各研究間無統計學異質性（P=0.98, I2=0%），采用固定效應模型進行meta分析，結果顯示兩組在食欲減退方面的差異無統計學意義（OR= 0.93, 95%CI: 0.80-1.09）。

2.2.2.7 呼吸困難 4項研究[3,9,19,20]報道了呼吸困難，各研究間無統計學異質性（P=0.35, I2=8.6%），采用固定效應模型進行meta分析，結果顯示兩組在呼吸困難方面的差異無統計學意義（OR=0.91, 95%CI: 0.76-1.08）。

2.2.2.8 便秘 4項研究[3,9,19,20]報道了便秘，各研究間無統計學異質性（P=0.11, I2=51%），采用固定效應模型進行meta分析，結果顯示兩組在便秘方面的差異有統計學意義（OR=0.81, 95%CI: 0.67-0.97）。

2.2.2.9 嘔吐 4項研究[3,9,19,20]報道了嘔吐，各研究間無統計學異質性（P=0.11, I2=50.5%），采用固定效應模型進行meta分析，結果顯示兩組在嘔吐方面的差異有統計學意義（OR=0.72, 95%CI: 0.60-0.87）。

2.2.3 發表偏倚 研究中采取了以下策略盡量減少發表偏倚：①通過嚴謹的檢索策略搜索符合標準的文獻；②制定排除標準對納入文獻進行篩選；③采用漏斗圖對文獻潛在的發表偏倚進行檢驗，漏斗圖（圖3）顯示基本對稱，提示發表偏倚的可能性較小。

3 討論

本研究通過對國外凡德他尼作為二線方案治療NSCLC的隨機對照試驗的meta分析，系統地評價了凡德他尼的有效性和安全性。結果顯示，相對于單用一種其它靶向藥物或化療藥物而言，凡德他尼可相對延長疾病PFS和提高PR和DC，而OS、SD率等方面無優勢；凡德他尼的不良反應未見明顯優勢，主要表現為腹瀉、皮疹相對較高，而惡心、便秘、嘔吐相對較低，其它如疲乏、咳嗽、食欲減退、呼吸困難等無明顯差異。

凡德他尼是一類口服EGFR、VEGFR及RET信號通路多靶點抑制劑。一項關于凡德他尼聯合多西他賽的隨機III期臨床研究[3]表明，凡德他尼聯合多西他賽可延長PFS（4.0個月 vs 3.2個月，P＜0.001）與客觀緩解率（17%vs 10%, P＜0.001）。根據FACT-L肺癌量尺，癥狀惡化時間在凡德替尼組中也有明顯改善（P＜0.001）。凡德他尼是第一個在III期臨床試驗[3]中被證實與標準化療方案聯合能達到明顯臨床受益的口服靶向藥物。本研究納入的5項研究[3,9,16,19,20]中有2項研究[9,19]是單用凡德他尼治療晚期NSCLC，各研究間尚存在一定的異質性，容易產生文獻選擇偏倚。因本研究納入的文獻數量少且都為國外文獻，可能會產生發表偏倚。發表偏倚最常見的原因是大樣本陽性結論文章發表快，小樣本陰性研究發表慢，而陰性結論的研究常常被拒絕發表，發表偏倚有時是不可避免的。只有通過嚴格試驗設計、多國多中心的大規模臨床試驗才能盡量減少發表偏倚。分析中部分緩解、惡心、皮疹等結果異質性較大，經敏感性分析剔除了引起異質性產生的文獻后同質性較好，使結果具有一定的穩定性。但樣本量的減少對其結論的可靠性有一定程度的影響，故在以后的研究中需要更多大樣本、同質性較好的隨機對照試驗加以論證。

圖2 凡德他尼組與對照組治療晚期NSCLC腹瀉、疲乏、咳嗽、惡心、皮疹、食欲減退、呼吸困難、便秘、嘔吐發生率的比較Fig 2 The outcome of diarrhea, fatigue, cough, nausea, rash, anorexia, dyspnea, constipation, vomiting in the vandetanib versus control for advanced NSCLC

圖3 檢驗發表偏倚的漏斗圖Fig 3 Funnel plot of publication bias

納入的5項研究[3,9,16,19,20]均是隨機對照試驗。納入研究均提及采用了隨機分配，1項研究[3]采用了分配隱藏方法，其余4項[9,16,19,20]均未提及分配隱藏。4項研究[3,9,19,20]采用了雙盲法，1項研究[16]未提及盲法，有研究顯示即使采用了正確的隨機方法，但如果未對隨機序列進行有效隱藏，依然會在納入患者時產生選擇偏倚，影響研究結果的真實性。因此，希望今后的研究在隨機雙盲試驗的基礎上，實施分配隱藏，并報道失訪情況，以期進一步提高研究質量。

綜上所述，凡德他尼作為二線方案治療NSCLC在一定程度上可以延長疾病PFS并提高PR和DC，達到短期效應。但其對應的不良反應，仍需臨床予以有效的對癥處理。由于納入研究的局限性，凡德他尼的遠期結果還不明確，希望在以后的臨床隨機對照試驗中詳細報道整體生存期和生活質量，進行更長時間的隨訪觀察并報道詳細的終點指標，以進一步驗證其長期的有效性和安全性。