心臟手術患者中國產舒芬太尼單劑量給藥的群體藥代動力學特點

徐凱智 靳彥濤 楊 莉 李宇虹 趙 昕 許艷榮

(河北醫科大學唐山工人醫院麻醉科，河北 唐山 063000)

舒芬太尼是芬太尼的N-4噻吩基衍生物，是一種特異性的μ受體高選擇性的激動劑，其與受體的親和力是芬太尼的12～27倍，其鎮痛效價是芬太尼的5～10倍，具有起效快、心血管系統功能穩定、無組胺釋放及心肌保護作用等特點，自2003年引進我國之后廣泛應用于靶控輸注和心血管手術的麻醉〔1～3〕。本研究旨在探討國產舒芬太尼單劑量給藥在心臟手術患者的群體藥代動力學參數并分析藥代動力學特征。

1 資料與方法

1.1 一般資料 經唐山市工人醫院醫學倫理委員會批準，受試患者均簽署知情同意書。隨機選擇擇期心臟手術病人10例，男6例、女4例，ASAⅡ～Ⅲ級，年齡36～67〔平均(51.3±9.8)〕歲，體重 56～78〔平均(65.5±9.3)〕kg。其中房室間隔缺損修補術4例，心臟瓣膜置換術3例和冠脈搭橋術3例。術前有房顫者3例，輕中度肺動脈高壓3例。高血壓、冠心病、糖尿病及肝腎肺功能異常者均納入排除標準。

1.2 麻醉與監測方法 病人術前30 min肌注嗎啡0.15 mg/kg和東莨菪堿0.006 mg/kg。入室后建立前臂靜脈通路，局麻下橈動脈置管監測動脈壓。麻醉誘導時上肢靜脈注射咪達唑侖0.06～0.1 mg/kg，依托咪酯0.2～0.3 mg/kg，維庫溴銨0.15～0.2 mg/kg后，舒芬太尼(5 μg/kg)用 0.9%氯化鈉稀釋至10 ml，5 s內注射完畢，秒表計時。氣管內插管后機械通氣，維持PaCO2在35～40 mmHg。麻醉維持用丙泊酚50～100 μg·kg－1·min－1微量泵持續輸注，間斷吸入異氟烷和注射維庫溴銨維持麻醉平穩。麻醉手術期間持續監測有創動脈壓、中心靜脈壓(CVP)、心率(HR)、心電圖(ECG)、脈搏血氧飽和度(SpO2)，呼氣末二氧化碳分壓(PECO2)、腦電雙頻譜指數(BIS)、血氣分析、血紅蛋白(Hb)、白蛋白濃度、電解質、鼻咽溫度和直腸溫度等。

1.3 體外循環方法 應用Medtronic Affinity?NT膜肺，機器預充液按30～40 ml/kg，包括乳酸鈉林格液20～30 ml/kg，羥乙基淀粉(130/0.4)6～8 ml/kg。動脈灌注流量1.8～2.4 L·min－1·m－2，血/氧比值控制在 1∶0.6 ～0.8。體外循環中紅細胞比容控制在20% ～25%;鼻咽溫度26℃ ～30℃，直腸溫度30℃ ～32℃。

1.4 舒芬太尼測定方法 舒芬太尼標準品由宜昌人福藥業有限責任公司提供(批號:091205)。在靜脈注射舒芬太尼后1、3、5、10、20、30、60、120、240 和 360 min，從橈動脈采血 3 ml置于肝素化的試管中，離心10 min后精密吸取血漿1 ml置入真空密封試管中，－80℃低溫保存直至分析。舒芬太尼血藥濃度測定采用液相色譜-質譜聯用法〔4〕，方法回收率(101.60±2.20)%，日間精密度為2.17%，日內為2.05%，最低平均檢測限為0.1 ng/ml。根據回歸方程計算待測血樣中的舒芬太尼濃度，并根據實測Hb和白蛋白濃度估價血液稀釋度對舒芬太尼血藥濃度進行校正。

1.5 藥代動力學參數 根據不同時點的血漿舒芬太尼濃度，應用中國藥理學會數學藥理專業委員會編制的3P97藥理學程序計算藥代動力學參數:中心分布容積(Vc)，表觀分布容積(Vd)，快速分布半衰期(t1/2π)、緩慢分布半衰期(t1/2α)、排除半衰期(t1/2β)、常數及速率常數(P、A、B、π、α、β、k10、k12、k21、k13、k31)、清除率(CL)和藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)等。

2 結果

注射舒芬太尼后血藥濃度立刻達峰值(11.92±2.63)ng/ml。在給藥后5～10 min有3例患者血漿舒芬太尼濃度出現一小峰值。用藥后30 min下降至(0.95±0.20)ng/ml，有92.0%的舒芬太尼從血漿被清除。舒芬太尼的群體藥代動力學符合三室開放模型，濃度-時間衰減曲線可用三指數函數方程表示:Cp(t)=13.48e－0.486t+3.03e－0.048t+0.31e-0.003t。主要藥代動力學參數:t1/2π=(1.61 ±0.68)min，t1/2α=(14.9±3.06)min，t1/2β=(227.94 ± 102.87)min，Vd=(9.158 ±3.762)L/kg，Vc= (0.317± 0.08)L/kg，CL=(0.028 ±0.005)L·kg－1·min－1，AUC=(183.7 ± 31.4)ng·ml－1·min－1，藥代動力學參數見表1，2，血藥濃度-時間曲線見圖1。

表1 藥代動力學參數(n=10，)

表1 藥代動力學參數(n=10，)

編號 P(ng/m) A(ng/m) B(ng/m) π(1/min) α(1/min) β(1/min) t1/2π(min) t1/2α(min) t1/2β(min)85.42 2 13.19 1.37 0.34 0.326 0.039 0.003 2.12 17.89 199.30 3 14.15 2.11 0.27 0.505 0.046 0.003 1.37 15.03 223.25 4 19.85 4.68 0.11 0.651 0.054 0.002 1.14 12.07 438.45 5 17.00 4.57 0.29 0.49 0.068 0.002 1.41 10.20 361.08 6 19.65 2.93 0.25 0.604 0.042 0.004 1.15 16.58 166.84 7 9.90 4.89 0.61 0.65 0.06 0.005 1.07 11.56 125.17 8 9.68 2.62 0.32 0.212 0.034 0.005 3.27 20.33 152.34 9 11.93 2.88 0.42 0.362 0.049 0.005 1.91 14.20 143.57 10 9.15 2.09 0.28 0.42 0.04 0.004 1.65 15.60 183.99 1 10.27 2.13 0.18 0.638 0.044 0.002 1.08 15.79 2 13.48±4.08 3.03±1.25 0.31±0.14 0.486±0.153 0.048±0.01 0.003±0.001 1.61±0.68 14.92±3.06 227.94±102.87

表2 藥代動力學參數(n=10，)

表2 藥代動力學參數(n=10，)

編號 k10(1/min) k12(1/min) k21(1/min) k13(1/min) k31(L/kg) Vc(L/kg) Vd(L/kg)CL(L/kg/min)AUC(ng/ml*min)36 139.96 2 0.086 0.119 0.069 0.087 0.007 0.335 8.26 0.029 172.99 3 0.103 0.237 0.110 0.099 0.006 0.302 10.0 0.031 161.24 4 0.133 0.283 0.163 0.077 0.002 0.203 15.63 0.025 185.33 5 0.087 0.193 0.160 0.116 0.005 0.229 10.42 0.020 252.44 6 0.140 0.320 0.118 0.065 0.006 0.219 7.29 0.031 163.56 7 0.074 0.303 0.267 0.060 0.011 0.325 4.40 0.024 206.79 8 0.065 0.077 0.074 0.027 0.007 0.396 5.63 0.026 192.91 9 0.085 0.147 0.114 0.060 0.009 0.328 5.83 0.028 178.28 10 0.081 0.19 0.120 0.067 0.007 0.434 9.24 0.035 142.46 1 0.090 0.352 0.151 0.087 0.005 0.397 14.88 0.0 0.094±0.024 0.222±0.092 0.134±0.056 0.074±0.025 0.006±0.002 0.317±0.080 9.16±3.76 0.028±0.005 179.59±33.08

圖1 單次靜脈注射舒芬太尼后血藥濃度-時間曲線

3 討論

藥代動力學的研究是通過概括生物體樣本藥量與時間的函數關系從而建立數學模型并確定有關參數推導出算式以便用數學語言概括地描述藥物在體內過程的動態規律，便于臨床醫師根據不同患者的藥代動力學特征選擇和調整藥物的劑量及給藥方案實現用藥個體化而獲得最佳療效。Gepts等〔5〕用Excel和NONMEM軟件分別用兩步法、單純聚積法和混合效應法計算舒芬太尼的藥代動力學參數，其t1/2β(769 min)遠大于本研究的結果。Ethuin等〔6〕用SIPHAR軟件以權重(w=1/c)最小二乘法計算舒芬太尼的藥代動力學參數其t1/2β為25.5 h，Yan等〔3〕在全麻患者靶控輸注舒芬太尼使血漿有效濃度為4～6 ng/ml，用兩步法進行分析，結果CL和t1/2β與本研究用3p97分析得到的結果相近。對舒芬太尼而言，諸多因素可影響其房室模型的擬合，包括藥物的理化性質，器官大小與血流灌注情況及采血的部位與頻度等，因此，除了給藥劑量和方式、檢測方法的特異性與敏感性及采樣的頻度不同外，數據的分析技術對藥代動力學參數有直接的影響作用，對臨床麻醉用藥及療效有重要指導意義。

本組患者的藥代動力學均符合開放的三室模型，單次注射以后血藥濃度-時間衰減曲線可用三指數函數表示。在給藥后5～10 min，有3例患者血漿舒芬太尼濃度出現一小峰值，但沒有芬太尼明顯(70% ～85%)〔7〕。肺臟對外源性物質有選擇性攝取和釋放作用，注射舒芬太尼時肺攝取總量的(48.9±18.6)%，隨后緩慢釋放。肌肉也可以攝取大量的舒芬太尼，在注藥后舒芬太尼先分部到血液豐富的肌肉組織隨后再釋放到血液中引起一小的峰值。Hudson等〔8〕認為血漿中舒芬太尼的濃度出現第二峰值是由于儲存在胃內和肌肉內的舒芬太尼由于血流量的改變而釋放入血所引起的。第二峰值的出現可以解釋恢復期的病人再次發生的呼吸抑制，也說明各房室之間舒芬太尼的清除率不一致，應引起醫師的高度注意。

本研究發現，注射舒芬太尼后起效迅速，較易透過細胞膜和血腦屏障對中樞神經產生作用，尤其是它的高脂溶性和廣泛的組織攝取率，均可導致其分布容積的增大，延長了藥物的排除時間。同時，由于血藥濃度下降很快，在血漿和組織之間快速到達平衡，而后舒芬太尼從組織緩慢持續釋放入血液，這又有助于維持循環血液中的舒芬太尼的血藥濃度而延長作用時間。從實測與計算結果顯示給藥后4 h兩組患者平均血漿舒芬太尼濃度為0.11～0.13 ng/ml，6 h后平均血漿濃度降至0.07～0.09 ng/ml，但達不到抑制自主呼吸的濃度〔9〕，但在使用時要謹慎防止病人在清醒全身肌肉張力恢復及肌肉收縮時貯存在肌肉內的舒芬太尼釋放入血再引起呼吸抑制的可能性。給藥后8 h的病人不會感到劇烈疼痛，此時病人血藥濃度0.04～0.07 ng/ml，對維持手術后心血管功能穩定起到重要作用。

總之，舒芬太尼在心臟手術患者的藥代動力學可用三室模型完整描述，數據分析技術可影響藥代動力學參數。

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5 Gepts E，Shafer SL，Camu F，et al.Linearity of pharmacokinetics and model estimation of sufentanil〔J〕.Anesthesiology，1995;83(6):1194-204.

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8 Hudson RJ，Bergstrom RG，Thomson IR，et al.pharmacokinetics of sufentanil in patients undergoing abdominal aortic surgery〔J〕.Anesthesiology，1989;70(4):426-31.

9 李淑琴，董 佳.舒芬太尼對清醒或異丙酚鎮靜患者自主呼吸的抑制作用〔J〕.中國康復理論與實踐，2007;13(8):25-7.