異基因造血干細胞移植治療慢性粒細胞白血病的療效觀察

祖瓔玲，張龑莉，房佰俊，符粵文，周 健，魏旭東，宋永平

(河南省腫瘤醫(yī)院血液科 河南鄭州 450008)

慢性粒細胞白血病(CML)是一種造血干細胞惡性克隆性疾病，約占白血病的15%。酪氨酸激酶抑制劑(伊馬替尼)是近年來開發(fā)的治療CML的基因靶向藥物，自其問世以來，其低毒性和較好的近期療效，伊馬替尼已被美國國家癌癥綜合網(wǎng)絡推薦為標危CML一線治療選擇［1，2］。而異基因造血干細胞移植(allo-HSCT)成為對伊馬替尼耐藥或復發(fā)、加速期(AP)和急變期(BP)的CML患者的一線治療方案。但目前尚不能證明伊馬替尼可治愈CML，故allo-HSCT仍是能夠治愈CML的唯一手段［3］?，F(xiàn)將2001年1月至2011年12月在河南省腫瘤醫(yī)院接受allo-HSCT的110例CML患者的生存情況報告如下。

1 資料和方法

1.1 病例來源 取2001年1月至2011年12月在河南省腫瘤醫(yī)院接受移植的CML患者，隨訪至統(tǒng)計結束時間為止。共計110例，均經(jīng)血液形態(tài)學、細胞遺傳學和分子生物學確診。其中男70例，女40例。中位年齡32歲(10～46歲)，其中＜30歲者48例，≥30歲者62例。其中CP 93例、AP 8例、BP 9例。移植前應用伊馬替尼治療者22例，未應用伊馬替尼治療者88例。歐洲骨髓及造血干細胞移植組(EBMT)移植前評分0～2分者77例，3分以上者33例。從確診至移植的中位時間為8個月(3～42個月)，其中＜1年者75例，≥1年者35例。110例患者中97例接受親緣供體移植，13例接受非親緣供體移植。其中同胞全相合移植94例，同胞半相合移植3例，非血緣全相合移植13例。外周血干細胞移植90例，骨髓移植8例，外周血聯(lián)合骨髓移植3例，臍帶血移植9例。

1.2 干細胞采集 骨髓移植供者在2%利多卡因針局麻下行髂后多點分層穿刺采集骨髓。外周血干細胞移植供者使用 G-CSF 5.0 ～10.0 μg/(kg·d)，皮下注射5 d后開始行干細胞采集，應用美國的Baxter血細胞分離機連續(xù)分離單個核細胞，循環(huán)總量為2～3個全血容量。采集細胞數(shù):CD34+＞2×106/kg，MNC ＞5×108/kg。臍血采集應用自行研制的臍靜脈的穿刺針固定夾和臍血采集專用袋進行采集，采集臍血量平均為97 ml。

1.3 移植前后處理 預處理方案:96例患者應用改良Bu/Cy預處理方案，14例接受全身照射(TBI)聯(lián)合Bu/Cy預處理方案。移植物抗宿主病(GVHD)預防:86例患者采用環(huán)孢素(CsA)聯(lián)合甲氨蝶呤(MTX)，CsA:移植前1 d給予3 mg/(kg·d)，持續(xù)24 h靜滴，維持CsA濃度在200～400 μg/L，根據(jù)GVHD的發(fā)生及胃腸道情況改為口服6 mg/(kg·d)，以后根據(jù)移植物抗宿主病的出現(xiàn)及疾病復發(fā)的危險度調(diào)整劑量;MTX:15 mg(+1 d)，10 mg(+3、+6、+11 d)。24 例采用 CsA、MTX、麥考酚酸酯(MMF，0.5 g/L，2 次/d)或抗胸腺細胞球蛋白［ATG，2.5 mg/(kg·d)，移植前3、2、1 d］。移植后支持治療:從粒細胞缺乏開始使用G-CSF 5 μg/(kg·d)靜脈滴注至造血恢復。血小板＜20×109/L時給予間斷輸注血小板，血紅蛋白＜60 g/L時給予輸注懸浮紅細胞，所有輸入的血制品均經(jīng)25 Gy的X線照射。移植后間斷給予靜脈滴注丙種球蛋白5～10 g/次。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17.0軟件處理。以Kaplan-meier生存模型評估移植后患者的長期生存狀況。

2 結果

2.1 造血重建 中性粒細胞恢復至0.5×109/L的中位時間為16 d(7～42 d)，血小板恢復至20×109/L的中位時間為18 d(10～54 d)。

2.2 移植后發(fā)生GVHD的情況 GVHD的診斷和分級采用西雅圖標準。發(fā)生aGVHD患者26例(23.6%)，Ⅰ度 13例(11.8%)，Ⅱ度 11例(10%)，Ⅲ度 1例(0.9%)，Ⅳ度 1 例(0.9%)。發(fā)生 cGVHD 患者 46例，發(fā)生率 41.8%，其中局限型20例(18.2%)，廣泛型26 例(23.6%)，見表1。

表1 移植后GVHD的發(fā)生率

2.3 移植相關死亡(TRM)及移植后感染 移植后5 a累計感染發(fā)生率37.3%(41/110)，巨細胞病毒血癥發(fā)生率30.9%(34/110)。110例患者中至統(tǒng)計結束時間發(fā)生TRM 18例(16.4%)，其中10例死于GVHD，包括cGVHD 6 例(5.5%)，aGVHD 4 例(3.6%)，8 例死于嚴重感染(7.3%)，見表 2。

2.4 疾病復發(fā)與結果 至隨訪結束之日，110例患者中12例(10.9%)復發(fā)(包括血液學復發(fā)8例，細胞遺傳學復發(fā)4例)，其中CP患者6例(5.5%)，AP患者2例(1.8%)，BP 患者4 例(3.6%)，見表 3。復發(fā)患者中7例患者給予伊馬替尼治療，現(xiàn)仍存活，5例死亡。

表2 移植相關死亡及感染發(fā)生率

表3 疾病復發(fā)情況

2.5 長期生存情況分析 慢性期93例，死亡12例，長期無病生存率87.1%;加速期8例，死亡4例，長期無病生存率50%;急變期9例，死亡7例，長期無病生存率22.2%。生存曲線見圖1。

圖1 CML患者不同分期的長期生存曲線

3 討論

本研究110例接受allo-HSCT的CML患者的長期無病生存率(DFS)達79.1%(87/110)，這一結果與國際骨髓移植中心的最新報道一致［4］。盡管酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼已被推薦為CML患者的一線治療選擇，但由于CML自然病程因患者個體不同有顯著差異，臨床上無法準確預測疾病進展，且伊馬替尼有不能殺滅CML干細胞、無法阻止基因突變、治療費用昂貴且需終生服藥等缺點，allo-HSCT在發(fā)展中國家的CML治療中仍占據(jù)著重要地位［5，6］。

本研究中加速期8例，死亡4例，其中2例死于疾病復發(fā)，1例死于嚴重GVHD，1例死于嚴重肺部感染，DFS達50%;急變期9例，死亡7例，4例死于疾病復發(fā)，2例死于嚴重GVHD，1例死于嚴重肺部感染，DFS為22.2%。可見疾病復發(fā)和嚴重GVHD是移植后CML 患者的主要死亡原因。文獻［7，8］顯示，CML 患者allo-HSCT后的長期生存情況受諸多因素影響，包括移植時疾病狀態(tài)、年齡、HLA相合程度、供著來源、GVHD預防、預處理方案和移植方式、移植后GVHD的程度及感染等。有文獻［7］報道AP和BP患者移植后5a生存率僅20%左右，而本研究中AP患者長期存活率為50%，可能與病例數(shù)少或失訪有關。對于AP和BP患者可先使用伊馬替尼治療達CP后再進行移植，可明顯提高移植的療效和 DFS［9，10］。本研究的8例AP患者中，4例移植前使用了伊馬替尼治療，其中3例至隨訪結束仍無病生存。

改良Bu/Cy是CML移植患者應用最廣泛的預處理方案，研究［11］顯示應用該方案治療CML的TRM為13%～34%，DFS約50% ～80%。前面已提到嚴重GVHD是導致CML患者發(fā)生TRM的主要原因，本研究發(fā)生TRM的18例患者中死于GVHD 10例，包括cGVHD 6例、aGVHD 4例，故加強移植后GVHD的防治，是提高 DFS的關鍵。此外，文獻［12］顯示，CML患者移植后復發(fā)的危險因素包括:EMBT評分3分以上、AP/BP期，無cGVHD者等因素。本研究110例患者中復發(fā) 12例(10.9%)，死亡5例，復發(fā)致死率為41.7%，其降低考慮與伊馬替尼治療有關。

總之，隨著allo-HSCT技術的改進，目前allo-HSCT仍可作為有同胞供者且經(jīng)濟條件差的CML患者CP期為一線治療方法。對于高風險患者，可先行伊馬替尼等治療，再行allo-HSCT可有效提高療效及DFS。

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