局部亞低溫對急性腦梗死患者血清一氧化氮和內(nèi)皮素含量的影響

楊健軍 程 林 趙修敏 盧英云 杜怡峰 房淑欣 (山東省交通醫(yī)院血栓病房，山東 濟(jì)南 25003)

近年來，腦局部亞低溫治療已在急性腦血管病、顱腦損傷等臨床疾病中廣泛應(yīng)用，但對其腦保護(hù)的作用機(jī)制及臨床療效的報道較少。一氧化氮(NO)和內(nèi)皮素(ET)作為血管內(nèi)皮細(xì)胞合成的因子，具有重要的器官局部血流調(diào)節(jié)作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞在腦梗死的發(fā)生及發(fā)展中起到了重要的作用，腦卒中后NO、ET濃度的變化對判斷病情進(jìn)展及預(yù)后有重要意義，各種原因引起的血流動力學(xué)改變幾乎都是通過這些因子發(fā)揮作用的〔1〕。本研究通過觀察局部亞低溫治療對急性腦梗死患者血清NO和ET的影響，探討局部亞低溫對腦缺血的保護(hù)機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 研究對象 對山東省交通醫(yī)院血栓病房2009年5月至2010年10月住院的急性腦梗死患者66例，所有病例均符合1995年全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議制定的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)〔2〕，并經(jīng)頭顱 CT或MRI證實;發(fā)病時間為24 h內(nèi);年齡在45～88歲之間;首次發(fā)病或未留下后遺癥的再發(fā)者;有肢體癱瘓且癱瘓肢體肌力在Ⅲ級以下。66例患者隨機(jī)分為亞低溫治療組33例，其中男17例，女16例，平均(63.54±13.26)歲，從發(fā)病到治療的時間平均為(12±9)h，NIHSS評分為(17.22±1.91)分;對照組33例，男18例，女15例，平均(62.76±13.68)歲，從發(fā)病到治療的時間平均為(13±8)h，NIHSS評分(17.37±2.44)分。兩組在年齡、性別比、病情嚴(yán)重程度、開始治療時間、伴隨疾病無顯著差異(P＞0.05)，具有可比性。對于既往有腦出血、大面積腦梗死病史的患者，伴有嚴(yán)重的心、肝、腎功能障礙及肺部感染，以及已采用動靜脈溶栓治療的患者不予入選。

1.2 方法 兩組病例均給予常規(guī)抗血小板、吸氧、脫水降顱壓、腦保護(hù)劑、活血化淤、對癥支持等綜合治療。亞低溫組在此基礎(chǔ)上采用SDL-V型雙控顱腦降溫儀(唐山市北方醫(yī)用設(shè)備有限公司)行局部亞低溫治療，采用歐姆龍紅外線耳式溫度計(大連歐姆龍有限公司)測量鼓膜溫度，先在頭盔內(nèi)部裝入導(dǎo)冷枕墊，然后在病人頭部套上襯套，將頭盔置于病人頭部，頭盔與醫(yī)用低溫治療儀處于同一水平位置安放。冰帽溫度設(shè)置在－2℃ ～4℃，使腦溫維持在33℃ ～35℃，自動調(diào)溫，亞低溫維持時間為48～72 h，同時進(jìn)行心電、血壓、呼吸、脈搏、瞳孔、血鉀等監(jiān)測。復(fù)溫:采用每1～2 d恢復(fù)1℃的緩慢升溫方式，復(fù)溫速度每小時不超過0.1℃。觀察指標(biāo):在發(fā)病第1、3、7、14天所有入組患者抽取空腹靜脈血，3 000 r/min離心后分離血清，放置在－70℃冰箱中待測。采用硝酸還原法測定血清中NO的含量，采用放免分析方法測定血清中ET的含量。ET試劑盒用自上海工碩生物技術(shù)有限公司，NO試劑盒用自上海一基實業(yè)有限公司。臨床神經(jīng)功能缺損評分采用NIHSS評分，最高分22分;采用 Fugl Meyer評價法評價運動功能，最高分100分，Bathel指數(shù)評分評價日常生活活動能力，最高分100分。兩組病人都分別在治療前、治療后30 d進(jìn)行評分。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS11.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，數(shù)據(jù)均以±s表示，組間比較采用t檢驗。

2 結(jié)果

2.1 治療組、對照組血清NO、ET含量 治療后第3、7、14天治療組NO含量較對照組顯著升高(均P＜0.01)，見表1;在治療后第7天治療組ET含量低于對照組(P＜0.05)，第3、14天治療組ET含量顯著低于對照組(P＜0.01)，見表2。

表1 兩組患者血漿NO濃度比較(±s，μmol/L，n=33)

表1 兩組患者血漿NO濃度比較(±s，μmol/L，n=33)

與治療前比較:1)P＜0.05，2)P＜0.01;與對照組比較:3)P＜0.01

組別 治療前 第3天 第7天 第14天對照組 26.48±4.23 22.91±6.261) 36.75±4.641) 41.36±9.921)治療組 27.83±6.37 38.88±7.361)3)51.31±10.422)3)55.08±6.572)3)

2.2 治療組、對照組神經(jīng)功能缺損、運動功能評分比較 治療1個月后，治療組NIHSS評分比對照組顯著降低，治療組Bathel指數(shù)和Fugl Meyer評分均明顯高于對照組(P＜0.01)，見表3。

表2 兩組患者血漿ET濃度比較(± s，pg/ml，n=33)

表2 兩組患者血漿ET濃度比較(± s，pg/ml，n=33)

與治療前比較:1)P＜0.05，2)P＜0.01;與對照組比較:3)P＜0.05，4)P＜0.01

組別 治療前 治療第3天 治療第7天 治療第14天對照組 89.85±10.36 92.24±8.621) 76.37±5.161) 67.52±10.422)治療組 91.88±3.71 80.73±5.541)4)70.05±6.882)3)52.63±4.572)4)

表3 治療前后兩組病人神經(jīng)功能和運動功能評定結(jié)果比較(分，± s，n=33)

表3 治療前后兩組病人神經(jīng)功能和運動功能評定結(jié)果比較(分，± s，n=33)

與對照組比較:1)P＜0.01

組別NIHSS BI FMA治療組治療前 17.22±1.91 25.85±6.37 16.72±5.23 1個月后 9.76±3.231) 66.62±11.241) 55.67±8.371)對照組治療前 17.37±2.44 24.55±1.81 16.33±7.65 1個月后13.42±2.61 56.72±10.86 46.24±3.91

3 討論

NO是新被發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞間的信息傳遞分子，也是一種內(nèi)皮舒張因子，由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生并持續(xù)釋放，體內(nèi)多種生理和病理活動受到它的調(diào)節(jié)和參與，NO具有擴(kuò)血管、抑制血管平滑肌增生、抑制血小板聚集，緩解血細(xì)胞間及其與血管內(nèi)皮之間的粘連，有助于改善血流，在病理情況下可被異常表達(dá)，介導(dǎo)廣泛的毒性作用〔3，4〕。Batteur-Parmentier 等〔5〕的研究表明:短暫性局灶性缺血性損傷與白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞黏附有關(guān)，這都是由NO的水平下降或NO合酶受抑制導(dǎo)致的。Laufs等〔6〕研究表明，缺乏內(nèi)皮型NO合酶的小鼠大腦中動脈閉塞后，梗死面積較對照組更大，腦血流是由血管內(nèi)皮衍生的NO調(diào)節(jié)的，NO的基礎(chǔ)釋放可通過疏通組織灌注、抑制白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞黏附和抗血小板凝集等限制缺血性腦損傷。ET是血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌和釋放的含21個氨基酸的多肽，它具有強(qiáng)烈縮血管效應(yīng)，是一種內(nèi)源性致?lián)p傷因子，是機(jī)體在嚴(yán)重缺血、缺氧狀態(tài)下產(chǎn)生的〔7〕。動物研究結(jié)果表明:ET表達(dá)過量時，可顯著破壞血腦屏障，增加腦組織缺血，水腫，進(jìn)一步提高腦梗死體積〔8，9〕。腦梗死急性期，無論是局部病變，全身ET水平或增加，可引起血管收縮，使病變進(jìn)一步降低局部血流量，從而增加了缺血性腦損傷的腦區(qū)和神經(jīng)元。NO和ET的生理作用是相互拮抗的，它們之間存在著負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制，他們共同調(diào)節(jié)腦血管的舒縮功能。在正常情況下，腦血管內(nèi)ET和NO的表現(xiàn)為動態(tài)平衡狀態(tài)，維持正常的血管收縮和舒張〔10〕。急性腦梗死的中ET，NO含量的異常，ET與NO的平衡損失，導(dǎo)致腦血管舒縮功能障礙，血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷和通透性改變，改變了血流動力學(xué)，影響了腦梗死的發(fā)病和發(fā)展。本研究表明腦局部亞低溫治療腦梗死能抑制ET的生成與釋放，誘導(dǎo)生成具有擴(kuò)張血管、改善腦灌注等功效的NO，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、維護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞分泌的ET、NO處于動態(tài)平衡狀態(tài)，從而對腦缺血損傷起到保護(hù)作用。

迄今為止，國內(nèi)外大多學(xué)者認(rèn)為，腦缺血后亞低溫治療越早越好，但對亞低溫具體的時間窗及時程尚無明確的定論，汪云春等〔11〕的動物研究發(fā)現(xiàn):亞低溫治療時間窗必須在缺血后30 min內(nèi)，且至少維持3 h才能發(fā)揮良好的腦保護(hù)作用，并且推測亞低溫最佳持續(xù)時間可能為48 h，在病情嚴(yán)重者亞低溫的時程可相應(yīng)延長。本研究的患者大多在發(fā)病后24 h以內(nèi)入院，亞低溫實施時間為2～24 h，維持時間為48 h，本研究結(jié)果顯示，越早給予亞低溫治療，越有利于神經(jīng)功能的恢復(fù)，但具體的治療時間窗及時程有待進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果表明局部亞低溫治療有保護(hù)腦梗死周圍半暗帶腦組織的功能，對神經(jīng)功能的恢復(fù)有促進(jìn)作用，能顯著改善急性腦梗死病人的預(yù)后，同時避免了全身亞低溫所帶來的各種并發(fā)癥，為制定臨床治療策略提供了依據(jù)。

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