2型糖尿病合并大血管病患者血漿纖維組織母細胞生長因子－21的水平及臨床意義

鄧 瓊 劉劍萍 郭皖北 胡久葉 盧 平 匡曉琴 劉 韻

(湘南學院附屬醫院內分泌科，湖南 郴州 423000)

胰島素抵抗所致高胰島素血癥及脂代謝紊亂是2型糖尿病大血管病變的主要原因，糖尿病大血管病變的發病機制尚未完全闡明，新近研究發現纖維組織母細胞生長因子(FGF)-21具有與胰島素類似的糖脂代謝調節作用，研究 FGF-21在糖尿病大血管病變中作用具有重要的臨床意義，因此，本文以正常人及新發糖尿病患者為對照，探討FGF-21在2型糖尿病并發大血管病變的作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇在我院2008～2010年住院的2型糖尿病患者62例，男30例，女32例，2型糖尿病患者均為初診患者，根據1999年WHO標準診斷，1個月內未服任何藥物，平均年齡43～78歲;2型糖尿病合并大血管病變組患者26例，血管彩超均提示有不同程度的動脈粥樣硬化，臨床上表現有不同程度的間歇性跛行，靜息性肢體疼痛，皮溫下降，肢端壞疽，高血壓，眩暈，心肌梗死等，平均年齡56～81歲，對照組25人為健康正常人，均經OGTT證實為正常糖耐量，均無糖尿病家族史，平均年齡50～72歲。

1.2 實驗室檢測 采取胰島素強化治療前后各組空腹及餐后2 h靜脈血，離心分離血漿兩份，一份立即測定血糖、血脂、血漿胰島素，另一份用于血漿FGF-21測定。FGF-21測定用ELISA方法，抗體為特異的兔抗人FGF-21 IgG(上海韻涵生物試劑盒)，胰島素采用放射免疫方法測定，采用葡萄糖氧化酶法測定血糖。按試劑盒操作說明檢測各指標。

1.3 治療方法 B和C組患者在適當運動、嚴格飲食控制基礎上，給予胰島素強化治療2 w，采用胰島素泵(美國美敦力minimed712)，持續皮下注射胰島素類似物(諾和銳，丹麥諾和諾德公司生產)。根據血糖情況調整胰島素用量，采用美國強生公司穩步型血糖儀測定末梢血糖。

1.4 統計學分析 運用SPSS12.0統計軟件進行方差分析。

2 結果

2.1 血漿FGF-21水平比較 B組2型糖尿病組及C組患者血漿FGF-21水平分別為(2.68 ±0.16)μg/L和(4.66±1.12)μg/L，明顯高于對照組(1.02±0.06)μg/L(P ＜0.05)，C組血漿FGF-21水平明顯高于B組(P＜0.05)，差異均有統計學意義。

2.2 胰島素強化治療對B及C組血糖及血漿FGF-21水平的影響 經胰島素強化治療后，B、C兩組血糖均較治療前顯著下降(P＜0.05)，結果顯示兩組治療均能有效控制高血糖。經治療后B，C兩組患者血漿FGF-21水平均較治療前明顯下降(P＜0.05)。見表1。

表1 胰島素強化治療對B及C組血糖及血漿FGF-21水平的影響(±s)

表1 胰島素強化治療對B及C組血糖及血漿FGF-21水平的影響(±s)

組別 n 空腹血糖(mmol/L)治療前 治療后餐后2 h血糖(mmol/L)治療前 治療后血漿FGF-21(μg/L)治療前 治療后B組 36 18.68±3.60 6.15±1.37 22.35±3.10 7.10±2.16 2.68 ±0.16 1.02 ±0.12 C組 26 21.68±4.27 6.26±0.86 25.16±4.76 6.96±1.25 4.66±1.12 1.55 ±0.75

3 討論

糖尿病是發病率較高的代謝性疾病，發病呈上升趨勢。糖尿病并發的大血管病是我國主要致殘、致死原因，靶向干預糖尿病所致大血管病變成為治療關鍵。研究表明，糖尿病主要通過血脂代謝紊亂引起大血管病變〔1〕，血脂代謝紊亂所致的脂毒性是胰島β細胞凋亡及靶細胞對胰島素抵抗的關鍵所在，也是2型糖尿病發病的關鍵點〔2〕。目前臨床使用的降糖藥對抑制β細胞凋亡、促進β細胞增殖及改善血脂紊亂作用不顯著，不能阻止大血管病變。因此，尋找對抗糖尿病大血管病變的靶向干預措施，將成為治療糖尿病大血管病變的全新策略。

FGF-21是2型糖尿病的一種保護因子，具有類胰島素作用，有很強的調節血糖作用，可有效降低空腹及餐后血糖水平，其效果與胰島素相當，并可有效降低血清中甘油三酯、胰島素、胰高血糖素水平，因此，FGF-21主要在糖脂代謝方面發揮重要調控作用〔3，4〕。由于它是一個不依賴胰島素調節血糖的細胞因子，有望成為治療2型糖尿病的備選藥物，并且FGF-21和2型糖尿病病情進展、發生有關，2型糖尿病及其合并大血管病變是我國主要致殘、致死原因，研究FGF-21在2型糖尿病及其合并大血管病變水平變化就有重要的臨床意義。因此，我們研究2型糖尿病及其合并大血管病變患者血漿中FGF-21的水平，結果發現，糖尿病中 FGF-21表達水平明顯高于正常人，提示FGF-21可能參與了糖尿病的發生。而糖尿病合并大血管病變的患者FGF-21的表達水平遠遠高于正常人及糖尿病患者，而空腹血糖水平也明顯高于糖尿病患者，提示FGF-21不僅參與糖尿病的發生發展，而且和糖尿病的糖類代謝紊亂有一定的相關性，其機制可能和糖尿病合并大血管病變患者的血糖及血脂增高，導致血循環中FGF-21代償性增高，由此可見，糖尿病患者病情的發展和FGF-21有一定的相關性。

對于新診斷的2型糖尿病患者，目前主張〔5～7〕早期胰島素強化治療，短期內將血糖控制在正常范圍內，可保護胰島β細胞功能，減少胰島β細胞凋亡，延緩糖尿病患者并發癥的發展。而對于2型糖尿病晚期胰島功能衰竭，只有應用胰島素強化治療才可以達到血糖的良好控制。強化血糖控制可以顯著減少糖尿病患者大血管和微血管并發癥的發生與進展。我們發現，胰島素強化治療后無論初發或者并發大血管病變患者空腹血糖、餐后2 h血糖及平均血糖控制良好，經強化治療后的血糖均有明顯下降，提示胰島素治療能消除糖尿病機體內的葡萄糖毒性，血漿FGF-21水平較治療前明顯降低，提示兩組患者血漿FGF-21水平與代謝紊亂有關，并可能參與了糖尿病合并大血管病變的發生和發展。

1 Lamarche B，Tchernot A，Moorjani S，et al.Small，dense low-density lipoprotein particles as a predictor of the risk of ischemic heart disease in men:Prospective results from the Quebec cardiovascular study〔J〕.Circulation，1997;95(1):69-75.

2 Butler AE，Janson J，Bonner WS，et al.β-cell deficit and increased β-cell apoptosis in humans with type 2 diabetes〔J〕.Diabetes，2003;52(1):102-10.

3 Kharitonenkov A ，Shiyanova TL，Koester A，et al.FGF-21 as a novel metabolic regulator〔J〕.J Clin Invest，2005;115(6):1627-35.

4 Kharitonenkov A，Wroblewski VJ，Koester A，et al.The metabolic state of diabetic monkeys is regulated by fibroblast growth factor-21〔J〕.Endocrinology，2007;148(2):774-81.

5 Holman RR，Paul SK，Bethel MA，et al.10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes〔J〕.N Engl Med，2008;359(15):1577-89.

6 李光偉，寧 光，周智廣.2型糖尿病早期胰島素強化治療改善胰島β細胞功能——是現實還是夢想〔J〕?中華內分泌代謝雜志，2006;22(4):309-12.

7 Li Y，Xu W，Liao Z，et al.Induction of long-term glycemic control in newly diagnosed type 2 diabetic patients is associated with improvment of beta-cell function〔J〕.Diabetes Care，2004;27(11):2597-602.