前列地爾脂微球載體對老年肺心病并發心力衰竭者血漿BNP、ET-1水平的影響

陸衛東 殷少軍 祝煒 李瑾 李微 樊美紅 張毅琴 林樺 陳維杰 董福輪

腦鈉素(BNP)、內皮素(ET)等血管舒縮因子，對慢性肺心病患者肺循環的調節起重要作用［1-2］。前列地爾脂微球載體注射液(Lipo-PGE1)是前列腺E1脂微球載體制劑，治療慢性肺心病伴心力衰竭已經獲得肯定療效［3］。為探討Lipo-PGE1在治療老年慢性肺心病伴心力衰竭的可能機制，我們動態觀察了老年慢性肺心病伴心力衰竭患者Lipo-PGE1治療前后血漿BNP、ET-1水平變化，報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2010年1月至2012年1月符合條件的在本院老年科住院的老年慢性肺心病伴心力衰竭患者共28例，均符合全國肺心病診斷標準及心力衰竭診斷標準，無肝、腎、內分泌以及其他臟器功能衰竭的證據，無嚴重肺部感染。其中男26例，女2例，年齡81～93歲，平均(82.4±13.8)歲。其中慢性阻塞性肺疾病(COPD)致慢性肺心病伴心力衰竭26例;支氣管擴張癥并發慢性肺心病伴心力衰竭2例。將上述患者隨機分為Lipo-PGE1治療組(治療組)及常規內科治療組(常規治療組)各14例，2組年齡、性別、一般情況、基礎疾病類型、慢性肺心病伴心力衰竭嚴重程度相仿，差異無統計學意義(P＞0.05)，具可比性;同時從我院體檢中心選取老年健康體檢者30例作為正常對照組，其中男22例，女8例，年齡80～92歲，平均(83.7±14.1)歲。

1.2 研究方法

1.2.1 治療方法:常規內科治療:為平喘、止咳、祛痰、降肺動脈壓(PAP)、強心、利尿劑、血管擴張劑、抗感染等藥物以及鼻導管氧療。Lipo-PGE1治療:常規內科治療基礎上加用Lipo-PGE1注射液20 ml(商品名:凱時，北京泰德藥業有限公司)加入5%葡萄糖或生理鹽水注射靜點，1次/d，上述治療療程均為10～14 d。觀察指標:所有患者治療前后均由心電監護儀測定心率(HR)、呼吸頻率(RR)、平均動脈壓(MAP)、手指血氧飽和度(SaO2);超聲心動圖檢測(德國西門子公司Sequoia512型彩色多普勒超聲診斷儀，探頭頻率3.5 MHz):采用連續多普勒測量根據收縮期三尖瓣返流壓力階差(TRPG)估測PAP，即PAP=TRPG+10 mmHg，并測定心臟左室射血分數(LVEF)。本研究觀察時間為10～14 d。

1.2.2 血漿BNP、ET-1檢測:所有患者在治療前與治療后5～7 d采集靜脈血2 ml，加入已含有10%乙二胺四乙酸(EDTA)20 μl和抑肽酶20 μl的塑料試管中混勻，室溫靜置0.5～1 h后，4℃ 2000 r/min離心5 min，分離血漿置于-70℃下貯存待測定。測定方法采用放射免疫分析法［2］。BNP測定及試劑盒購自美國博適公司(Biosite)，正常值0～100 pg/ml;ET-1測定采用科大創新股份有限公司GC-1200r放射免疫計數器，ET-1試劑盒購自北京北方生物技術研究所，ET-1正常值38～68 pg/ml。血漿BNP、ET-1檢測均嚴格按說明書操作。

1.3 統計學方法 數據以均數±標準差表示，采用SPSS 12.0軟件進行統計分析，組間比較采用方差分析，兩兩比較采用q檢驗。各指標間相關分析采用直線相關分析，P＜0.05為有差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組治療前后心功能和氧飽和度監測指標比較全部Lipo-PGE1治療組患者，都能耐受Lipo-PGE1治療。2組患者治療10～14 d后心悸、氣促等癥狀均有明顯改善，HR和RR明顯減慢，SaO2顯著提高，MAP和PAP明顯下降，LVEF明顯提高。但心功能和氧合指標的好轉程度治療組明顯好于常規治療組。見表1。

表1 2組治療前后心功能和氧飽和度監測指標比較(±s，n=14)

表1 2組治療前后心功能和氧飽和度監測指標比較(±s，n=14)

注:與同組治療前比較，*P＜0.05;與常規治療組治療后比較，△P＜0.05

治療組常規治療組指標治療前 治療后HR(次/min) 97.3±14.4 82.6±8.2＊△ 96.9±14.3 89.3±10.8治療前 治療后*RR(次/min) 29.5±5.9 21.5±3.8＊△ 28.8±4.9 22.3±5.1*SaO2(%) 87.6±8.3 96.4±2.3＊△ 87.2±8.1 91.8±2.1*MAP(mmHg) 91.6±12.3 87.9±10.1＊△ 91.8±12.6 88.4±10.9*PAP(mmHg) 52.4±9.6 41.3±8.3＊△ 52.1±9.5 44.5±9.2*LVEF(%) 41.6±8.3 61.7±9.6＊△ 41.9±8.8 59.9±9.1*

2.2 老年慢性肺心病伴心力衰竭患者治療前后血漿BNP、ET-1水平變化 老年慢性肺心病伴心力衰竭患者血漿BNP、ET-1水平明顯高于正常對照組(P＜0.01)。2組在治療前BNP、ET-1水平無顯著差異(P＞0.05)，治療10～14 d后，2組患者血漿 BNP、ET-1水平隨心衰的改善而明顯下降(P＜0.01)，且BNP、ET-1水平變化，基本與LVEF升高和PAP降低一致，但Lipo-PGE1治療組較常規治療組下降更明顯(P＜0.05)。見表2。

表2 3組血漿BNP、ET-1比較(±s，pg/ml)

表2 3組血漿BNP、ET-1比較(±s，pg/ml)

注:與正常對照組比較，＊＊P＜0.01;與同組治療前比較，△△P＜0.01;與常規治療組治療后比較，#P＜0.05

BNP ET-1正常對照組組別78.4±38.8 41.5±18.6治療組治療前 279.2±111.8＊＊ 91.8±32.3＊＊治療后 96.6±29.5△△# 55.4±14.9△△#常規治療組治療前 289.3±113.7＊＊ 90.2±31.4＊＊治療后 136.3±54.6△△ 63.9±18.3△△

2.3 慢性肺心病伴心力衰竭患者經Lipo-PGE1治療后5～7 d血漿BNP、ET-1水平與LVEF和PAP直線相關分析 直線相關分析結果顯示，BNP與ET-1血漿濃度變化呈正相關(r=0.64，P＜0.01)。血漿BNP、ET-1水平與 LVEF均呈顯著負相關(r=-0.81，-0.73，P均＜0.01)，與PAP均呈顯著正相關(r=0.63，0.79，P 均 ＜0.01)。

3 討論

慢性肺心病的發病除缺氧、高碳酸血癥外，多種血管活性物質參與肺循環調節。BNP屬利鈉多肽家族成員之一，是一種主要由心室合成、分泌的心源性激素，參與調節機體許多生理功能［4］。慢性肺心病伴心力衰竭患者血漿BNP水平明顯升高，其確切機制仍未完全闡明，可能與以下因素有關:(1)慢性肺心病患者大多數由COPD等基礎疾病發展而來，COPD反復發作易造成PAP升高，使心室壓力和(或)容量負荷增加，導致心室合成和分泌BNP增多，從而使血漿BNP水平升高;(2)肺心病患者多數有缺氧表現，PaO2下降，缺氧能刺激血漿的BNP合成和分泌;(3)肺心病患者肺毛細血管網嚴重受損，而肺循環又是BNP的主要代謝場所，肺臟對BNP清除能力降低。研究證明呼吸系統有ET-1和ET-1受體分布，具有強烈的收縮血管作用，可引起肺血管持續收縮、血管阻力增加、誘導肺血管異常增生和改建，促進肺動脈高壓形成。而缺氧、酸中毒、肺部感染等因素均可刺激ET-1的釋放，并導致血漿中ET-1在肺循環中的清除率下降，引起血漿中ET-1水平升高，ET-1升高又可加重支氣管痙攣，加重缺氧，加重PAP，形成惡性循環，促進病情發展。本研究結果顯示，慢性肺心病伴心力衰竭患者血漿BNP、ET-1水平明顯高于正常水平，在慢性肺心病伴心力衰竭的病理生理過程中發揮作用，與國內相關報道結論一致［5］。本研究還發現，慢性肺心病伴心力衰竭患者血漿BNP、ET-1水平與LVEF均呈顯著負相關，即BNP、ET-1水平隨LVEF升高而下降，提示血漿BNP、ET-1水平與心力衰竭嚴重程度有關。BNP、ET-1水平與PAP均呈顯著正相關，提示BNP、ET-1均參與PAP的發生與發展。

前列腺素E1(PGE1)，作為ET-1受體拮抗劑，是一種有效的選擇性的肺血管擴張劑，具有降低肺動脈的阻力和肺動脈壓、排鈉、利尿，提高心輸出量，改善冠狀動脈循環和保護心臟，同時PGE1可抑制淋巴細胞白三烯B4(LTB4)、慢反應物質的釋放，降低血栓素A2(TXA2)水平，抑制血小板的聚集和炎性介質的釋放，增加氧運輸，改善肺氧合能力。Lipo-PGE1注射液作為PGE1的脂微球制劑，與傳統的 PGE1制劑比較，其利用脂微球對病變血管的特殊親和力，使藥物在病變部位聚集，達到較高的治療濃度，同時由于脂微球的屏障保護作用，減少PGE1對血管的刺激和炎癥反應，而用量僅為傳統劑型的1/10。本研究觀察發現，Lipo-PGE1治療老年慢性肺源性心臟病合并心衰，癥狀明顯改善，RR明顯減慢，SaO2顯著提高;MAP和PAP明顯下降，LVEF明顯提高，尤其LVEF的提高和PAP下降明顯好于常規內科治療，與文獻報道的結果基本一致［6］。另外，本研究顯示Lipo-PGE1治療10～14 d后血漿BNP、ET-1水平顯著低于常規治療組，提示Lipo-PGE1除能顯著有效地增加LVEF和降低PAP外，對于血管活性物質也有影響，推測其降低BNP、ET-1水平的可能機制為:Lipo-PGE1改善血流動力學紊亂，使房室腔壓力下降，從而減少了對BNP、ET-1合成和釋放的刺激。

因此，對慢性肺心病伴心力衰竭患者，在內科常規藥物治療的同時，聯合應用Lipo-PGE1治療具有更好的臨床效果，不僅可以有效地提高LVEF和降低PAP，同時能夠顯著降低血漿BNP、ET-1水平，減少其對機體的進一步損害，提示Lipo-PGE1的作用機制可能在一定程度上減低血管活性物質分泌有關，但其是否直接參與肺心病伴心力衰竭患者血管活性物質分泌調節尚有待進一步探討。

［1］van Gestel YR，Sin DD，Poldermans D.Elevated N-terminal pro-B-type natriuretic peptide levels:the effect of chronic obstructive pulmonary disease［J］.J Am Coll Cardiol，2009，53(5):458-459.

［2］Vizza CD，Letizia C，Petramala L，et al.Venous endotelin-1(ET-1)and brain natriuretic peptide(BNP)plasma levels during 6-month bosentan treatment for pulmonary arterial hypertension［J］.Regul Pept，2008，151(1/3):48-53.

［3］徐培敬，湯懿.前列腺素E1脂微球制劑治療老年肺源性心臟病心衰療效觀察［J］.實用老年醫學，2004，18(3):164-165.

［4］王屹，潘梓青，丁林峰.快速腦鈉素測定在慢性心力衰竭診斷中的應用［J］.實用老年醫學，2004，18(5):272-273.

［5］彭愛梅，殷少軍，楊越華.血漿腦鈉素、內皮素測定在慢性肺心病患者中的應用［J］.同濟大學學報:醫學版，2007，28(3):38-40.

［6］黃剛，葉榮蘋.前列地爾脂微球載體制劑對AECOPD合并慢性肺源性心臟病肺動脈高壓療效的臨床研究［J］.臨床肺科雜志，2011，16(4):521-522.