阿托伐他汀、氟伐他汀對輕中度高血壓合并高脂血癥患者血管彈性功能的改善作用

李 巖 李乃靜 馬淑梅

1.中國醫科大學附屬盛京醫院老年病科，遼寧沈陽 110004；2.中國醫科大學附屬盛京醫院心內科，遼寧沈陽 110004

高血壓和高脂血癥都是心血管疾病的重要危險因素，目前已經明確阿托伐他汀除了具有調脂作用外，還具有改善血管內皮功能，抑制血小板沉積、黏附和聚集等作用。自動測量臂踝脈搏波傳導速度 （brachial-ankle pulse wave velocity，baPWV）可以無創地反映動脈彈性。目前，國內外已有文獻表明他汀類藥物可以改善動脈彈性，但他汀類藥物的長期應用對于動脈彈性是否存在改善作用未見報道。本研究通過測定應用阿托伐他汀治療前后患者baPWV的變化，明確他汀類藥物是否對高血壓患者動脈彈性功能有改善作用，并隨訪他汀類藥物長期治療可否持續改善動脈彈性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2009年1月～2011年1月中國醫科大學附屬盛京醫院收治的輕中度原發性高血壓合并高脂血癥患者80例。根據1999年WHO和國際高血壓協會（ISA）的高血壓診斷標準，測量血壓 3 次，如收縮壓（SBP）140～179 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），舒張壓（DBP）90～109 mmHg，則可診斷輕度或中度高血壓。所有入選患者均已給予標準降壓治療，允許使用包括血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）、鈣通道阻滯劑（CCB）、利尿劑等治療在內的標準方案，血壓達標并穩定12周以上。所有入選患者符合原發性高脂血癥診斷標準，在研究開始前12周內未經過他汀類藥物治療。排除患有家族性高膽固醇血癥或繼發性高膽固醇血癥、高尿酸血癥、冠心病、踝臂指數（ABI）＜0.9，繼發性高血壓、糖尿病患者。所有受試對象均簽署知情同意書，本研究符合人體試驗委員會制定的倫理標準。

1.2 方法

1.2.1 分組 將80例患者隨機分為兩組：①阿托伐他汀組40例，服用阿托伐他汀（商品名：立普妥，輝瑞制藥有限公司生產）10 mg/d；②氟伐他汀組40例，服用氟伐他汀（商品名：來適可，北京諾華制藥有限公司生產）20 mg/d。患者于每晚睡前一次服用單一他汀類藥物，共12周。兩組共有5例患者因失訪未納入本研究最終統計結果，最終阿托伐他汀組37例，氟伐他汀組38例，納入最終統計結果。

1.2.2 標本采集 定期對患者進行血清生化試驗和測量血壓。在服藥前和服藥4、12周后測量患者的baPWV。

1.2.3 baPWV測量方法 應用科林波形分析儀PWV/ABI型儀器（BP-203RPE，日本科林公司）進行baPWV的測量。患者均于清晨空腹 （服用當日降壓藥前）平臥休息10 min后進行baPWV測量。

1.3 統計學方法

采用統計軟件SPSS 16.0 對實驗數據進行分析，計量資料數據以均數±標準差（±s）表示，兩兩比較采用t檢驗。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 入選對象的基線特征

各組入選患者年齡、性別、吸煙人數、體重指數（BMI）、心率（HR）、SBP、DBP、脈壓（PP）、ABI、baPWV、三酰甘油（TG）、膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL-C）等基線特征差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

2.2 他汀治療后TC、LDL-C、TG變化

他汀治療4、12周后兩組TC、LDL-C、TG均較治療前明顯降低，差異均有高度統計學意義（均P＜0.01）。見表2。他汀治療4、12周后TC、LDL-C、TG降低幅度兩組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

2.3 他汀治療前后baPWV變化情況比較

他汀治療后，兩組baPWV均有下降：治療4周后與治療前比較，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療12周后與治療前比較，差異有高度統計學意義（P＜0.01）；治療12周后與治療4周后比較，差異有高度統計學意義（P＜0.01）。見表4。兩組治療12周后baPWV差值（△baPWV12）與治療4周后baPWV 差值（△baPWV4）比較，差異有統計學意義（P ＜ 0.05），但在兩組間比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表1 兩組患者基線特征比較（±s）

表1 兩組患者基線特征比較（±s）

組別年齡（歲） 男性[n（%）] 吸煙人數[n（%）] BMI（kg/m2 ） HR（次/min） SBP（mmHg）阿托伐他汀組（n=37）氟伐他汀組（n=38）P值57.76±10.19 59.03±10.08 0.589 22（59.5）21（55.3）0.718 19（51.4）20（52.6）0.913 26.18±3.31 25.54±2.43 0.339 71.46±12.72 70.05±10.30 0.601 133.86±5.84 132.55±3.80 0.251組別 DBP（mmHg） PP（mmHg） ABI baPWV（cm/s） TC（mmol/L） LDL-C（mmol/L） TG（mmol/L）阿托伐他汀組（n=37）氟伐他汀組（n=38）P值78.38±7.29 76.05±7.03 0.164 55.49±10.7556.50±8.72 0.6551.08±0.10 1.11±0.12 0.301 1 728.43±285.99 1 778.74±305.74 0.464 6.19±0.73 6.27±0.62 0.611 3.84±0.43 3.71±0.40 0.206 2.64±0.28 2.67±0.27 0.637

表2 他汀治療前及他汀治療4、12周后兩組血脂參數比較（±s）

表2 他汀治療前及他汀治療4、12周后兩組血脂參數比較（±s）

注：與同項目治療前比較，aP＜0.01

組別TC（mmol/L）治療前 治療4周后 治療12周后LDL-C（mmol/L）治療前 治療4周后 治療12周后TG（mmol/L）治療前 治療4周后 治療12周后阿托伐他汀組（n=37）氟伐他汀組（n=38）6.19±0.73 6.27±0.62 4.68±0.42a 5.44±0.37a 4.44±0.29a 5.28±0.58a 3.84±0.43 3.71±0.40 2.68±0.41a 3.13±0.44a 2.37±0.19a 2.74±0.31a 2.64±0.28 2.67±0.27 2.16±0.27a 2.40±0.31a 2.01±0.26a 2.30±0.23a

表3 他汀治療4、12周后兩組血脂參數變化情況（±s）

表3 他汀治療4、12周后兩組血脂參數變化情況（±s）

注：△TC、△LDL-C、△TG分別表示治療后TC、LDL-C、TG下降幅度

組別 △TC（mmol/L）4周后 12周后△LDL-C（mmol/L）4周后 12周后△TC 4周后 12周后阿托伐他汀組（n=37）氟伐他汀組（n=38）P值1.51±0.74 0.83±0.39 0 1.75±0.82 0.99±0.39 0 1.15±0.53 0.58±0.28 0 1.47±0.48 0.97±0.42 0 0.48±0.23 0.26±0.10 0.040 0.63±0.31 0.37±0.10 0.002

表4 他汀治療前后兩組baPWV值變化情況（±s，cm/s）

表4 他汀治療前后兩組baPWV值變化情況（±s，cm/s）

注：baPWV0 為治療前，baPWV4 為治療4周后，baPWV12 為治療12周后；與 baPWV0 比較，aP ＜ 0.05，bP ＜ 0.01；與 baPWV4 比較，cP ＜ 0.01

組別例數 baPWV0 baPWV4 baPWV12阿托伐他汀組氟伐他汀組37 38 1 725.97±264.46 1 778.74±305.74 1 680.03±249.62a 1 749.00±256.88a 1632.65±248.24bc 1697.97±268.22bc

表5 他汀治療前后baPWV變化值比較（±s，cm/s）

表5 他汀治療前后baPWV變化值比較（±s，cm/s）

組別例數 △baPWV4 △baPWV12 P值阿托伐他汀組氟伐他汀組P值37 38 45.95±22.07 44.74±20.12 0.418 93.32±48.12 80.76±36.61 0.427 0.001 0

3 討論

目前，高血壓和糖尿病在全世界日益成為主要危害健康的問題。動脈彈性功能減退已經成為心血管危險程度的重要標志之一。是反映血管病變的信號，可綜合反映高血壓、高血脂、高血糖等危險因素對血管的損傷[1-3]，脈搏波傳導速度顯示出是動脈僵硬度的良好指示器[4-7]，也是高血壓預后的良好預報器[8-9]，能敏感反映許多心血管疾病的大動脈損害。

他汀類藥物是膽固醇合成的限速酶抑制劑，主要降低血清總膽固醇和低密度脂蛋白。近年來研究發現他汀類藥物還具有獨立于“降脂作用”之外的非降脂作用：恢復和保護內皮功能。目前已明確他汀類藥物、鈣離子拮抗劑等降壓藥有改善動脈彈性的作用[10-13]。他汀治療都能夠增加動脈順應性，但不同的他汀藥物對于動脈僵硬性的改變是否相同？同一他汀藥物長期治療是否可以帶來更大的改善動脈彈性的收益呢？

本研究給予原發性高血壓合并高脂血癥患者阿托伐他汀及氟伐他汀治療，筆者測定了治療前后baPWV的變化，以評價兩種藥物在改善高血壓高血脂患者動脈彈性功能作用的差異性以及長期他汀藥物治療是否可以帶來持久的的改善動脈彈性的收益。

無論是阿托伐他汀還是氟伐他汀，治療4～12周后，baPWV均有所下降，提示他汀類藥物可以明顯改善高血壓患者的動脈彈性。可能的機制是：①他汀治療可以增加血管內皮一氧化氮的合成，減少內皮素的產生，增加動脈彈性功能；②他汀類藥物可減輕血管平滑肌細胞的肥大、增殖，纖維素沉積和膠原蛋自的交叉粘連，改善動脈彈性；③他汀類藥物具有抗炎作用，能抑制炎癥細胞聚集、炎癥細胞與內皮細胞黏附、炎癥細胞生長及細胞因子分泌。

他汀治療12周后與他汀治療4周后比較，baPWV值有進一步的下降（P＜0.01），這提示長期應用他汀治療對于動脈彈性可能存在持續的改善作用，這可能與他汀類長期的抗炎、改善血管內皮功能等作用相關。

本研究中阿托伐他汀組較氟伐他汀組血脂下降更明顯，兩組間比較差異有統計學意義（P＜0.05）。在baPWV的改善作用中，阿托伐他汀組也大于氟伐他汀組，提示阿托伐他汀組較氟伐他汀組baPWV改善可能更明顯，但本研究中差異無統計學意義（P＞0.05），這可能與本研究樣本量偏小有關。在以后的研究中應進一步加大樣本量，以明確阿托伐他汀組與氟伐他汀組的降脂作用，是否可以帶來更明顯的改善動脈彈性的收益。

本研究在國內首次報道了在高血壓合并高血脂患者中，阿托伐他汀、氟伐他汀均能夠改善動脈彈性，且長期的他汀治療能夠帶來更大的改善動脈彈性的收益。但本研究僅隨訪了12周，且樣本量較小，今后將進行更大樣本的研究以明確不同他汀藥物對動脈彈性的改善作用。

[1] Pearson TA.New tools for coronary risk assessment：what are their advantages and limitations[J].Circulation，2002，105（7）：886-892.

[2] Cruickshank K，Riste L，Anderson SG，et al.Aortic pulse-wave velocity and its relationship to mortality in diabetes and glucose intolerance：an integrated index of vascular function[J].Circulation，2002，106（16）：2085-2090.

[3] Popele NM，Grobbee DE，Bots ML，et al.Association between arterial stiffness and atherosclerosis：the Rotterdam Study[J].Stroke，2001，32（2）：454-460.

[4] Amett DK，Evans GW，Riley WA.Arterial stiffness：a new cardiovascular risk factor[J].Am J Epidemiol，1994，140（8）：669-682.

[5] Lehmann ED.Clinical value of aortic pulse-wave velocity measurement[J].Lancet，1999，354（9178）：528-529.

[6] Kubo T，Miyata M，Minagoe S，et al.A simple oscillometric technique for determining new indices of arterial distensibility [J].Hypertens Res，2002，25（3）：351-358.

[7] Andoh N，Minami J，Ishimitsu T，et al.Relationship between markers of inflammation and brachial-ankle pulse wave velocity in Japanese men[J].Int Heart J，2006，47（3）：409-420.

[8] Blacher J，Asmar R，Djane S，et al.Aortic pulse wave velocity as a marker of cardiovascular risk in hypertensive patients[J].Hypertension，1999，33（5）：1111-1117.

[9] Laurent S，Boutouyrie P，Asmar R，et al.Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients[J].Hypertension，2001，37（5）：1236-1241.

[10] Mikawa T.Anti-hypertensive drugs associated with the improvement of pulse wave velocity[J].Nippon Rinsho，2004，62（12）：2345-2451.

[11] Zakopoulos NA，Lekakis JP，Papamichael CM，et al.Pulse pressure in normotensives：a marker of cardiovascular disease[J].Am J Hypertens，2001，14（3）：195-199.

[12] Matsuo T，Iwade K，Hirata N，et al.Improvement of arterial stiffness by the antioxidant and anti-inflammatory effects of short-term statin therapy in patients with hypercholesterolemia[J].Heart Vessels，2005，20（1）：8-12.

[13] Pauca AL，Kon ND，O'Rourke MF.Benefit of glyceryl trinitrate on arterial stiffness is directly due to effects on peripheral arteries[J].J Heart，2005，9（11）：1428-1432.