貝伐珠單抗聯合紫杉醇/卡鉑治療晚期非小細胞肺癌25例分析

趙肖 王孟昭 張力 李龍蕓 鐘巍

貝伐珠單抗是針對血管內皮生長因子的單克隆抗體，通過抑制血管生成抑制腫瘤生長，對非鱗非小細胞肺癌（non-squamous non-small cell lung cancer, NSNSCLC）、結腸癌、乳腺癌和腎細胞癌等有較好療效。國外研究[1-4]報道貝伐珠單抗聯合紫杉醇和卡鉑一線治療NSNSCLC可以使患者的中位生存時間超過12個月。美國食品藥品監督局已批準貝伐珠單抗聯合紫杉醇和卡鉑用于晚期NSNSCLC的一線治療。但在國內貝伐珠單抗對于非小細胞肺癌并沒有適應癥，其在中國患者中的療效和安全性都需進一步驗證。SAiL（MO19390） 研究是一項開放性、國際多中心、單組的IV期臨床試驗，主要目的在于評價一線使用貝伐珠單抗為基礎的治療在臨床上的安全性[5]。本研究25例患者來自SAiL研究中心入組SAiL試驗的患者。本文總結了北京協和醫院使用貝伐珠單抗治療NSCLC患者的安全性和療效。

1 對象與方法

1.1 對象 所有患者均來自本研究中心2007年8月-2008年2月入組SAiL試驗的患者。該研究在北京協和醫院倫理委員會的監督下進行。

入組標準（參照SAiL試驗）如下：≥18歲；簽署書面知情同意書；均有細胞學和/或組織學證實為NSNSCLC（僅有痰細胞學者除外）；臨床分期為IIIb期或IV期；ECOG PS評分為0分-1分；預期壽命≥12周。其它條件包括有充足的骨髓功能（中性粒細胞計數＞1.5×109/L，血小板計數＞100×109/L，血紅蛋白＞10 g/L）；肝功能（總膽紅素＜1.0倍正常上限，谷丙轉氨酶＜1.5倍正常上限，谷草轉氨酶＜1.5倍正常上限）；腎功能（血清肌苷水平＜1.5 mg/dL，尿素氮＜20 mg/dL）。

排除標準包括：鱗癌細胞為主的非小細胞和小細胞混合癌或腺鱗混合癌；有咳血史，定義為在入組前3個月內至少咳出鮮血2 mL/d；影像學檢查顯示有重要血管侵犯的證據或病灶有空洞形成；未控制的中樞神經系統轉移；在入組前28天之內曾行大手術，或在研究期間預計需要進行大手術；在貝伐珠單抗滴注前24 h之內進行小手術；未治愈的傷口、活動性消化道潰瘍或骨折；在入組前6個月之內曾有腹部瘺管、胃腸道穿孔或腹腔內膿腫病史；目前或近來（貝伐珠單抗第1次給藥10天之內）采用阿司匹林（＞325 mg/d）或全劑量口服或腸外給予抗凝藥；具有遺傳性出血體質或凝血障礙的證據；未控制的高血壓；需要在研究期間采用研究藥物治療的有臨床意義的心臟病。

表 1 患者臨床特征及與SAiL試驗總體人群的比較Tab 1 Characteristics of the 25 patients and general population in SAiL trial

1.2 試驗方法 患者接受紫杉醇聯合卡鉑化療，紫杉醇劑量為175 mg/m2，第1天，卡鉑AUC=6，第1天，21天為一個療程。每周期第1天給予貝伐珠單抗15 mg/kg。貝伐珠單抗具體方案為溶解于100 mL生理鹽水中，第1次輸注90 min，第2次60 min，以后每次30 min。化療最多6個療程，如果化療結束后疾病未出現進展，則繼續使用貝伐珠單抗直至出現不能耐受的毒性、疾病進展或死亡時停用。

入組前21天內收集病史、體格檢查、實驗室檢查（包括全血細胞計數、尿液分析、肝腎功能）、心電圖、胸部CT、腹部B超、頭部CT或MRI、骨核素掃描，作為基線值。21天為1個治療周期，每6周評價療效。評價療效包括所有的陽性病灶。

本研究主要目的為評估貝伐珠單抗與紫杉醇+卡鉑（PC）方案一線聯合治療NSNSCLC的安全性。記錄所有的不良事件，根據NIH CTC 3.0標準分級。次要目的為評估療效：客觀有效率（objective response rate, ORR）、癥狀緩解情況、疾病進展時間（time to progression, TTP）和總生存期（overall survival, OS）。客觀療效評價根據RECIST標準。

1.3 統計方法 采用SPSS 16.0軟件進行統計學分析。中位OS和中位TTP采用Kaplan-Meier方法計算。

2 結果

2.1 一般情況 本研究收集了2007年8月-2008年2月于北京協和醫院入組SAiL試驗的25例患者。平均年齡為61.6歲（43歲-72歲），＜60歲13例，≥60歲12例；平均體重為66.7 kg（43 kg-84 kg）；男14例，女11例；IIIb期7例，IV期18例；ECOG PS評分0分16例，1分9例；吸煙者11例，不吸煙者14例。患者臨床特征及與SAiL試驗整體基線人群的比較見表1。

表 2 發生率大于3%的不良反應Tab 2 Number (%) of patients who had an adverse event with incidence ＞3%

2.2 不良反應 最常見的不良反應為脫發、外周神經病變、皮疹、蛋白尿、惡心/嘔吐、乏力、肌肉酸痛、鼻粘膜出血和高血壓。所有不良反應均為1級-3級，未見3級以上的嚴重不良反應。5例（20%）患者出現了達到3級的不良反應，其中脫發（4%）、外周神經病變（8%）、乏力（8%）、惡心/嘔吐（4%）和肌肉酸痛（4%）。常見的不良反應見表2。

其它少見的不良反應包括氣胸2例，1例在合并化療2個療程后出現，療效評價為部分緩解（partial remission,PR），經過保守治療近1個月后好轉，此后完成6個療程化療并在化療結束后使用貝伐珠單抗達9個月；另外1例在完成化療后單獨使用貝伐珠單抗10個月后出現。咯血1例，為2個療程后出現，少量咯血，療效評價為疾病穩定（stable disease, SD），患者終止了貝伐珠單抗治療，繼續單用化療。嗜酸性粒細胞升高1例，最高計數達到4×109/L，使用強的松后降至正常。急性腎功能衰竭1例，化療2個療程后出現，療效評價為疾病進展（progressive disease, PD），經過血液透析后腎功能恢復，此后改服吉非替尼。

2.3 療效 25例患者的客觀療效中PR 17例（68%），SD 7例（28%），PD 1例（4%）。共21例疾病進展或死亡，中位TTP為11.2個月（95%CI: 10.4-12.0）；目前隨訪到16例患者的生存期，中位OS為19.3個月（95%CI: 13.2-25.5）（圖1）。

3 討論

目前已有2項III期隨機對照臨床試驗（ECOG4599和AVAiL）報道貝伐珠單抗聯合化療一線治療晚期或復發的NSNSCLC可以提高臨床療效[2-4]。ECOG 4599試驗[2]一線使用貝伐珠單抗聯合卡鉑和紫杉醇，之后一直使用貝伐珠單抗直至疾病進展，與卡鉑聯合紫衫醇的標準化療相比，中位TTP（6.2個月 vs 4.5個月）和中位OS（12.3個月 vs 10.3個月）均有所提高。在AVAiL試驗[3]中，貝伐珠單抗一線聯合卡鉑和吉西他濱，貝伐珠單抗分為低劑量7.5 mg/kg組和高劑量15 mg/kg組。低劑量和高劑量貝伐珠單抗組與標準化療組相比，中位TTP（6.7個月、6.5個月 vs 6.1個月）和中位OS（13.6個月、13.4個月 vs 13.1個月）均有所提高。基于上述2項III期臨床試驗，SAiL試驗的主要目標是評價在臨床實踐中貝伐珠單抗聯合化療一線治療NSNSCLC的安全性，因此該實驗沒有規定統一的化療方案，貝伐珠單抗劑量為15 mg/kg。本研究的25例患者均使用貝伐珠單抗聯合紫杉醇和卡鉑。

與之前的臨床試驗和SAiL的整體試驗結果相比，本研究中患者的不良反應有自身特點（表3），總的不良反應有所增加，包括脫發、皮疹、外周神經病變和蛋白尿，但嚴重不良反應低于之前報道的ECOG4599、AVAiL和SAiL臨床試驗。這3項試驗報道最常見的嚴重不良反應為白細胞下降、胃腸道穿孔、出血和血栓事件等。上述常見的嚴重不良反應在本研究中僅有8例1級-2級出血，其余嚴重不良事件均未觀察到，可能是本研究的例數較少造成的。

表 3 試驗中3/4度不良反應的比較Tab 3 Grade 3/4 adverse events (%) in present and previous trials

圖 1 25例患者的疾病進展時間（A）和生存曲線（B）Fig 1 Kaplan-Meier estimates of time to progression (A) and overall survival (B) of the 25 patients

表 4 本研究療效與ECOG4599、AVAiL和SAiL試驗的比較Tab 4 Comparison of TTP, OS, ORR in ECOG4599, AVAiL, SAiL and present study

本研究中患者獲得了較高的有效率（68%）、較長的TTP（11.2個月）和OS（19.3個月），總體療效優于SAiL試驗的整體療效（ORR為52%，TTP為7.8個月，OS為14.6個月）。各項療效指標均明顯優于ECOG 4599報告的有效率35%、TTP 6.2個月和OS 12.3個月[2]，也高于Avail試驗報告的30%、6.7個月和13.4個月[3]（表4）。本研究中患者獲得較好療效的原因可能與亞洲人群表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）基因突變率較高有關[6]。IPASS試驗[6,7]顯示EGFR基因突變的患者不管是應用標準化療還是應用EGFR-TKIs治療療效和生存期均優于EGFR野生型患者。本研究的17例患者二、三線治療使用了EGFR-TKIs，這也可能是生存期較長的原因之一。近期一項SAiL試驗中亞洲（中國大陸、臺灣和香港）人群的報道[8]顯示貝伐珠單抗組的ORR、中位TTP和中位OS分別為56%、8.3個月和18.9個月，與本研究結果近似。該研究結果也證明了亞洲人群應用貝伐珠單抗可能會有更大的獲益。

本研究的25例患者與SAiL試驗的基線人群比較有如下特點（表1）：PS評分為0分者比例較高（64% vs 37%），不吸煙者較多（56% vs 30%）。ECOG 4599和AVAiL試驗中PS評分為0分者分別為40%和41%。本研究總不良反應少、嚴重不良反應少和療效較好的原因，除了人種間差異和后續治療的不同，也可能與PS評分較好有關。

總之，紫杉醇聯合卡鉑聯合貝伐珠單抗一線治療NSNSCLC的療效有所提高，TTP和OS明顯延長，而且不良反應耐受好，是有希望的聯合治療方案。