塞克硝唑棒劑的研制與臨床應用

何柱裕 王麗

牙周炎是口腔科常見病，致病菌主要為革蘭氏陰性無芽胞菌，目前以口服硝基咪唑類藥物治療為主。由于口服給藥，藥物吸收受首過效應的影響，因而存在給藥劑量高、不良反應多、牙齦組織血藥濃度低等缺點。塞克硝唑是第三代硝基咪唑類藥物［1，2］，與其他同類藥物相比，具有抗菌活性強、半衰期長、牙齦組織分布濃度高等特點。我們根據臨床需要，將塞克硝唑制成棒劑，局部用藥治療牙周炎，取得良好的臨床療效，現報告如下。

1 儀器與試藥

UV-9100紫外分光光度計(北京瑞利分析儀器公司);BP190S電子天平(北京賽多利斯天平有限公司);塞克硝唑(山東羅欣制藥廠，批號20100623);輔料均符合藥用規格，實驗試劑均為分析純。

2 處方及制備方法［3，4］

2.1 處方 塞克硝唑10 g，淀粉40 g，羧甲基纖維素鈉4 g，共制成1000根。

2.2 制備 準確稱取處方量的羧甲基纖維素鈉4 g，加30 ml純化水，攪拌成膠體溶液。加入塞克硝唑10 g，攪拌均勻、成混懸液。再逐漸加入淀粉40 g，混合均勻，制成軟材，經壓制成型，凈化環境下晾干即得。

3 質量控制［3，4，5，6］

3.1 性狀、規格 本品為長30 mm、寬1 mm、厚0.7 mm的類白色扁型棒條。每根含塞克硝唑10 mg。

3.2 鑒別 取兩根棒劑，研磨成細粉，加硫酸試液(0.5 mol/L)5 ml，振搖、過濾，濾液加三硝基苯酚試液10 ml，產生黃色沉淀。

3.3 含量測定

3.3.1 標準溶液的制備 精密稱取50℃干燥至恒重的塞克硝唑標準品30 mg，置100 ml容量瓶中，加入0.1 mol/L的鹽酸溶液，溶解定容，得0.3 mg/ml的塞克硝唑標準溶液。

3.3.2 測定波長的選擇 精密量取“3.3.1”項下標準溶液5 ml，置100 ml容量瓶中，加入0.1 mol/L鹽酸溶液稀釋、定容，得15 μg/ml塞克硝唑溶液。

依處方比例，稱取不含主藥的輔料(淀粉120 mg，羧甲基纖維素鈉12 mg)，置100 ml容量瓶中，加入0.1 mol/L鹽酸溶液攪拌、定容，過濾。精取濾液5 ml，置100 ml容量瓶中，加0.1 mol/L鹽酸定容，即得輔料溶液。

以上兩種溶液均以0.1 mol/L鹽酸為空白，在200～400 nm范圍內掃描;輔料溶液沒有吸收，塞克硝唑在277 nm處有最大吸收(見下圖)。故選277 nm為測定波長。

圖1 塞克硝唑紫外吸收光譜圖

3.3.3 標準曲線的制備 精密量取“3.3.1”項下溶液1、2、3、4、5、6 ml，置 100 ml容量瓶中，加入 0.1 mol/L 鹽酸溶液稀釋至刻度，得到 3、6、9、12、15、18ug/ml的塞克硝唑系列濃度溶液。以0.1 mol/L鹽酸溶液為空白，在277nm處測定吸收度。數據進行直線回歸，得直線方程:C=32.96A-0.067(r=0.9992，n=6)，濃度在3～18 ug/ml范圍內與吸收度線性關系良好。

3.3.4 精密度試驗 精密量取“3.3.1”項下溶液4 ml，照“3.3.2”項下方法測定吸收度6次，依回歸方程計算塞克硝唑濃度，比較各濃度值的差別，結果:RSD=0.52%(n=5)。表明測定方法精密度較好。

3.3.5 回收率試驗 精密量取“3.3.1”項下溶液1.5、2.5、3.5、4.5、5.5 ml，置于 100 ml容量瓶中，加入按棒劑處方比例量的藥用輔料，加入0.1 mol/L鹽酸溶液稀釋定容、過濾，得到各濃度系列濾液。以鹽酸溶液為空白，測定濾液吸收度，代入回歸方程，求出塞克硝唑的濃度，計算塞克硝唑的回收率。結果見表1。

表1 回收率試驗結果

3.3.6 樣品含量測定 取塞克硝唑棒劑樣品10根，研細，置于200 ml容量瓶中，加入0.1 mol/L鹽酸溶液充分溶解、定容，過濾。精取濾液2 ml，置于100 ml容量瓶中，用0.1 mol/L鹽酸溶液稀釋、定容，測定吸收度。根據回歸方程，求出塞克硝唑的濃度，計算塞克硝唑含量(標示量的百分比)。經測定三批樣品含量見表2。

表2 樣品含量測定結果

3.3.7 溶出度檢查 取本品9根，精密稱定，照溶出度第一法(中國藥典2010年版二部附錄85)，以0.4%淀粉酶900 ml為溶劑。轉藍轉速為每分鐘(50±2)轉，依法操作，經30 min時，搖勻，取液體100 ml，濾過，精密量取濾液10 ml，置100 ml容量瓶中，加0.1 mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度。以鹽酸溶液為空白，在277 nm波長處測定吸收度，依回歸方程計算塞克硝唑濃度，再求出溶出度。結果，三批樣品的平均溶出度為70.6%。

3.3.8 穩定性試驗 配制三批塞克硝唑棒劑，室溫條件下，避光放置。分別于0、2、3、4、5、6 min取樣抽檢1次。結果棒劑外觀、有效成份含量無明顯改變。

4 臨床應用［3，6］

4.1 病例選擇 2011年1月至2011年12月，選擇中、重度牙周炎門診患者136例，男70例，女66例，平均年齡46歲。所選患者均有牙齦出血、紅腫、疼痛;伴患牙松動;經過潔治和根面平整后牙周袋探診深度在4～7 mm之間;X片檢查顯示牙槽骨有不同程度吸收。所選患者應無全身系統性疾病，如:糖尿病、血液病、精神病等;兩周內未做牙周炎治療，未使用抗菌藥和激素。將患者隨機分成治療組68例，對照組68例，兩組間年齡、性別、病情等無顯著差異，具有可比性。

4.2 給藥方法 將棒劑剪成所需大小，置于牙周袋低部;牙周溢膿患者，生理鹽水沖洗牙周袋后，再置入棒劑。治療組用塞克硝唑棒劑，對照組用甲硝唑棒劑(商品名“牙康”，四川錫成藥業有限公司，國藥準字H10930217)，一天一次，5 d為一療程。

4.3 療效評定標準 顯效:初診時出現的癥狀基本消失，牙齦外觀形態基本恢復正常，牙周袋變淺、無溢膿，無叩痛，齦溝出血指數下降達1或0。

有效:初診時出現癥狀有所減輕，牙齦輕度腫脹，牙周袋溢膿改善，齦溝指數下降到2，叩痛減輕。

無效:癥狀、體征均無改善。

4.4 資料統計 有效率以顯效、有效相加計算。計數資料間的比較通過CLIS醫學統計軟件進行χ2檢驗。

4.5 結果 兩組治療牙周炎療效見表3。治療組顯效率、有效率與對照組相比差異有統計學意義，P＜0.05。

表3 兩組治療牙周炎療效

5 討論

5.1 塞克硝唑棒劑處方中，羧甲基纖維素鈉能提高棒劑的韌性和硬度。當棒劑置入牙周袋內，羧甲基纖維素鈉迅速吸收水分，利于棒劑引濕，使藥物緩慢釋放，起到崩解劑的作用。

5.2 上牙齦炎癥的患者上藥后，藥棒有時會掉出來。建議患者于晚上睡前按醫生指導上藥。

5.3 牙周炎是口腔科感染性疾病，厭氧菌為主的病原菌對牙齦組織的侵襲和破壞是牙周炎發病的始動因子，局部控釋給藥途徑是牙周炎治療的趨勢［7］。塞克硝唑為新一代硝基咪唑類藥物，體內外抗厭氧菌活性強于甲硝唑［2］。本課題研制的塞克硝唑棒劑能夠有效治療牙周炎，療效優于甲硝唑棒。具有療效更高、療程更短的特點。因此，該棒劑值得推廣應用。

［1］孫定人，張石革，梁之江.國家臨床新藥集.第1版.北京:中國醫藥科技出版社，2001:688.

［2］徐穎穎，陳小青，闞連娣.塞克硝唑體內外抗厭氧菌效果的研究.中國現代應用藥學雜志，2003，20(2):91-92.

［3］何琴，黃心一，王海龍等.替硝唑棒劑的研制及臨床應用.中國藥房，2001，12(5):273-274.

［4］國家藥典委員會編.中華人民共和國藥典(二部).2010版.北京:化學工業出版社.

［5］王秀琴，單敏，張世偉.塞克硝唑片溶出度測定方法的研究.西北藥學雜志，2003，18(3):120-122.

［6］韓翔，劉建華.塞克硝唑局部用藥治療牙周炎的臨床研究.口腔醫學，2009，29(8):427-429.

［7］尹音，王峰.實用口腔藥物學.第1版.北京:人民衛生出版社，2006:78-79.