伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病急變期的療效觀察

林曉燕 郭學(xué)軍 何玉卓 李鳳菊

慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)血液系統(tǒng)常見(jiàn)疾病，患者患病2～5年后，約70%患者呈急性變［1］。急變期后，發(fā)展迅速，長(zhǎng)期無(wú)病生存情況均很差，中位生存期僅3～6個(gè)月。一旦慢性粒細(xì)胞白血病急變，通常對(duì)常規(guī)化療耐藥，缺乏安全有效的治療手段［2］。近年來(lái)應(yīng)用伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病急變期取得良好的臨床效果，現(xiàn)匯報(bào)如下。

1 資料與方法

1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) 慢性粒細(xì)胞白血病由完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解期轉(zhuǎn)為部分或微小細(xì)胞遺傳學(xué)緩解期;Ph染色體陽(yáng)性細(xì)胞比例增長(zhǎng)幅度大于或等于30%，慢性粒細(xì)胞白血病急變期參照張之南主編的《血液學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)》［3］。年齡大于18歲，總膽紅素低于其正常值上限的1.5倍，血清肌酐小于20 mg/L，谷丙轉(zhuǎn)氨酶低于其正常值上限的3倍，左室射血分?jǐn)?shù)為大于40%，第1 s用力呼氣容積大于50%。

1.2 臨床資料 選取2005年2月至2010年2月收治的符合入選標(biāo)準(zhǔn)慢性粒細(xì)胞白血病急變期患者148例，其中男性108例，女性40例;年齡28～62歲，平均年齡34.6歲;平均病程33.9個(gè)月，中位慢性期為32.5個(gè)月;所有病例慢性期均經(jīng)過(guò)羥基脲，干擾素治療，進(jìn)入加速期或急變期，急淋變38例，急粒變110例。

1.3 方法

1.3.1 分組 將148例慢性粒細(xì)胞白血病急變期患者依據(jù)治療方法不同分為伊馬替尼組78例，常規(guī)治療組70例，兩組在年齡、病程、急性變、疾病程度上無(wú)差異，臨床具有可比性。

1.3.2 治療方法 伊馬替尼組給予伊馬替尼治療:Imatinib系膠囊，每粒100 mg(瑞士諾華制藥公司生產(chǎn)國(guó)家進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20020169)，患者600 mg/d.均餐后一次頓服，并同時(shí)飲一大杯水，服藥時(shí)間3個(gè)月至19個(gè)月，同時(shí)停用其他化療藥物。

常規(guī)治療組采用受聯(lián)合化療治療急粒變患者給予HOAP、HA、TA、THA、DA、EA、EM 等方案化療，急淋變患者予VDCP、VDP、VMP、VTCP、COMP 等方案化療。

治療過(guò)程中根據(jù)患者血象和藥物不良反應(yīng)嚴(yán)重程度及時(shí)調(diào)整藥物劑苗或決定是否需要暫時(shí)停藥。對(duì)有感染患者及時(shí)應(yīng)用抗生素，對(duì)貧血嚴(yán)重者輸注濃縮紅細(xì)胞，當(dāng)血小板(血小板)＜10×109/L并伴有較明顯出血傾向者，輸注適量血小板。

1.3.3 臨床療效［4］完全血液學(xué)緩解(Complete hematologic remission.CHR)標(biāo)準(zhǔn):外周血白細(xì)胞＜10×109/L。白細(xì)胞分類(lèi)正常，血小板100×109/L～400×109/L，血紅蛋白＞100 g/L，骨髓分類(lèi)正常，無(wú)髓外浸潤(rùn)的臨床表現(xiàn)。血液學(xué)部分緩解(Partial hematologic remission，PHR)標(biāo)準(zhǔn):臨床表現(xiàn)、外周血象、骨髓象3項(xiàng)中1項(xiàng)或2項(xiàng)未達(dá)CHR標(biāo)準(zhǔn)未緩解(No remission，NR)標(biāo)準(zhǔn):臨床表現(xiàn)、外周血象、骨髓象3項(xiàng)均未達(dá)CHR標(biāo)準(zhǔn)。回到慢性期指標(biāo):外周血或骨髓中原始細(xì)胞＜10%，原始+早幼粒細(xì)胞＜20%，嗜堿粒細(xì)胞＜20%。

1.3.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 11.0統(tǒng)計(jì)軟件處理，兩組間有效率比較用確切概率法。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 兩組病例依據(jù)臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)兩組進(jìn)行療效評(píng)定，并進(jìn)行總有效率(完全血液學(xué)緩解+血液學(xué)部分緩解/總例數(shù))比較，具體見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效(例，%)

2.2 外周血影響 伊馬替尼組78例患者WBC最早在用藥后第3天開(kāi)始下降，15～21時(shí)達(dá)低谷，有效者1個(gè)月左右上升到正常或接近正常，無(wú)效者變化不一。BPC因治療前水平相差懸殊，變化也各不相同，治療開(kāi)始時(shí)BPC從治療后第3天開(kāi)始下降，12～18 d時(shí)穩(wěn)定在正常水平。8例因BPC急劇下降需要停藥或減量。

3 討論

慢性粒細(xì)胞白血病特異性的細(xì)胞遺傳學(xué)特點(diǎn)是形成Ph染色體，即t(9;22)(q34;q11)，分子生物學(xué)基礎(chǔ)是位于9號(hào)染色體上的c-ABL癌基因移位到22號(hào)染色體上和BCR基因形成BCR/ABL融合基因［5］。慢性粒細(xì)胞白血病(CML)臨床上分為3個(gè)階段:慢性期、加速期、急變期。慢性期的治療首選異基因干細(xì)胞移植，對(duì)于無(wú)合適供體及無(wú)移植指征患者的治療以干擾索聯(lián)合低劑量Ara-C為標(biāo)準(zhǔn)治療方案;加速期和急變期的出現(xiàn)提示疾病的進(jìn)展及白血病細(xì)胞耐藥的發(fā)生，以往缺少有效的治療手段。

隨著腫瘤發(fā)病機(jī)制的研究，認(rèn)識(shí)到融合基因蛋白能干擾細(xì)胞正常的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，導(dǎo)致細(xì)胞惡變，抑制該蛋白的特異功能，可以達(dá)到治療腫瘤的目的，這就導(dǎo)致了信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑的出現(xiàn)。甲磺酸伊馬替尼(ima-tinib，IM)是一種Bcr/Abl融合基因特異的酪氨酸激酶抑制劑，它能有效而選擇性抑制cML陽(yáng)性克隆性白血病細(xì)胞，實(shí)現(xiàn)分子靶向治療的目標(biāo)［6］。

主要不良反應(yīng)為造血功能受抑制，表現(xiàn)為wBc和血小板在短期內(nèi)明顯下降，早者在用藥后3 d開(kāi)始下降，13～26 d后達(dá)低谷，4～6周后開(kāi)始上升并穩(wěn)定，在用藥第1個(gè)月內(nèi)，各期患者要密切監(jiān)測(cè)血象變化。

通過(guò)對(duì)兩組病例臨床療效觀察，伊馬替尼組總有效率51.28%明顯優(yōu)于常規(guī)治療組總有效率12.85%。總之，應(yīng)用伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病急變期能夠取得近期良好的臨床效果，用藥方便，毒性反應(yīng)輕微，明顯延長(zhǎng)患者生命，改善患者生活質(zhì)量。

［1］ 張之南，沈悌.血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn).第2版.天津:天津科學(xué)出版社，1998:211-227．

［2］ 沈志祥.2002血液病學(xué)新進(jìn)展.北京:人民衛(wèi)生出版社，2002:96．

［3］ 樓方定.甲磺酸伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病54例近期療效觀察.中華內(nèi)科雜志，2003，42(8):571-573．

［4］ 張之南.血液病學(xué).北京:人民衛(wèi)生出版社，2003:1127．

［5］ 王志梅.甲磺酸伊馬替尼治療慢性粒細(xì)胞白血病急變期的療效分析.中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)，2003，10(4):523-524．

［6］ 龍軼.格列衛(wèi)聯(lián)合異基因外周血造血干細(xì)胞移植治療急變期慢性粒細(xì)胞百白血病 2例 .臨床血液學(xué)雜志，2007，20:117-118．