慢性阻塞性肺疾病急性加重期治療及結局指標的系統評價

王海峰 李建生 余學慶 王至婉 李 亞(河南中醫學院第一附屬醫院，河南 鄭州 450000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重常導致高死亡率、高致殘率以及過高的經濟負擔。國內外多項指南均推薦使用支氣管舒張劑(β2受體激動劑、抗膽堿藥等)、全身使用糖皮質激素、抗生素和無創性正壓通氣(NIPPV)治療等，但在與安慰劑的對照研究中，國內很少有研究對治療措施進行系統評價以證明其益處。因此，本研究擬對國內治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)的文獻進行系統評價。

1 資料與方法

1.1 文獻資料來源 系統地檢索了中國生物醫學文獻數據庫、中文期刊全文數據庫、中國科技期刊數據庫。中文檢索詞包括:慢性阻塞性肺疾病、慢性阻塞性肺病、慢性支氣管炎、COPD、肺氣腫;其他檢索詞見表1。檢索時限包括1998年5月至2009年10月。

1.2 評價與篩選方法 ①針對計算機檢索文獻，根據納入標準對每一篇文獻的題目、內容摘要進行閱讀，剔除不合格文獻;②經初步篩選后的文獻進行逐篇閱讀全文，進行二次篩選;③未全文收錄者，進行手工查閱;④將三個文獻數據庫中的合格文獻進行對比，相同文獻僅取具有詳細信息的報告。

1.3 納入標準 ①研究類型:在中國進行的隨機對照試驗(RCT);②患者納入標準為:年齡＞18歲，明確診斷為AECOPD的患者，病例的診斷標準參照Anthonisen等有關AECOPD的定義〔1〕;③干預措施:以全身應用糖皮質激素、抗生素和 NIPPV為干預措施治療慢性阻塞性肺疾病，并以考察療效為主要目的，對照組接受安慰劑或西醫常規治療;④結局指標:包括病死率、插管率、血氣分析、肺功能、平均住院天數及安全性指標等。

表1 相關檢索詞

1.4 質量評價標準 由兩名評價員獨立檢索并提取資料，意見不一致時通過討論解決。對試驗報告中資料不明的地方通過致電原文獻作者獲取相關信息。方法學質量評價包括:①是否采用隨機分配方法，是否描述隨機分配序列的產生方法，隨機分配方法是否正確;②是否進行分配方案的隱藏，是否描述隱藏的方法，隱藏方法是否正確;③是否采用盲法，盲法是否正確;④是否存在病例退出或失訪，是否對退出或失訪病例進行描述，若是，是否采用意向性治療(ITT)分析。

納入研究的方法學質量采用Jadad改良質量評價法〔2〕。研究小組對初始納入的每篇RCT文獻進行嚴格的質量評價，不能完全確定為RCT者不予評分。對于糖皮質激素和抗生素研究，對Jadad評分≥2分的文獻進行系統評價;對于NIPPV，由于無法采用盲法，對Jadad評分≥2分的文獻進行系統評價。

1.5 資料處理及數據分析 納入研究有足夠相似性時，使用統計分析軟件包(RevMan 5.0)對提取資料進行Meta分析，否則采用描述性分析。計數資料采用相對危險度(RR)及其95%可信區間(CI)表示，連續資料采用權重均數差(WMD)及其95%CI表示。對異質性檢驗采用P≤0.10和I2≥50%作為顯著性判斷標準，當P＞0.1和I2＜50%時，采用固定效應模型;當P≤0.1和I2≥50%時，采用隨機效應模型。

各個療效判定指標的分析均遵循ITT分析原則，若原始研究未提供ITT分析的統計資料，則meta分析仍以符合方案的數據為準。在計數資料的meta分析中，采用下列方法對失訪病例進行處理:①假設所有失訪者均為最壞或最佳結局;②假設糖皮質激素、抗生素和NIPPV為干預措施的治療組失訪者為最壞結局而對照組失訪者為最佳結局。若各臨床試驗提供的數據不能進行meta分析，則只對其進行描述性的定性分析。

2 結果

2.1 NIPPV治療 七項研究比較了無創正壓機械通氣與常規治療治療AECOPD〔3～9〕，方法學評價見表1。所有的研究均發表于2005年后，多數研究選擇雙水平氣道正壓(BiPAP)模式行NIPPV，每天使用NIPPV 3～15 h，多數研究明確了臨床插管行有創通氣治療的指征。隨機對照試驗總體證明了有望通過應用NIPPV以緩解呼吸肌疲勞和預防呼吸衰竭的進一步加重，從而達到減少患者氣管插管需求率(簡稱插管率)，甚至降低其住院病死率的目的。

六項研究進行了插管率的比較〔3～8〕，NIPPV減低插管率為72%(RR0.28;95%CI0.16～0.48;P=0.76)。三項研究對病死率進行了觀察〔3～5〕，住院病死率下降了52%(RR0.48;95%CI0.22～1.04;P=0.84)。只有兩項研究比較了住院天數〔3，4〕，顯示 通 氣 治 療 組 能 減 少 住 院 天 數 1.01 d(95%CI－6.89，4.87;P=0.74)，但無統計學意義。血氣分析顯示，通氣治療組能提高AECOPD患者的pH值約0.03(95%CI0.01，0.05;P=0.004)。

四項研究對 NIPPV 的安全性進行了評價〔3～6，8〕，最常見的不良反應為胃腸脹氣，平均發生率為16.19%;其次為局部皮膚壓傷，平均發生率為7.77%;鼻炎1.8%(3/171)，誤吸1.2%(2/171)，面罩漏氣明顯影響通氣效果的比率為29.8%(51/171)〔3〕。無并發癥的相關死亡發生。

表1 無創通氣治療AECOPD納入研究的特征及方法學質量

2.2 全身應用糖皮質激素 三項研究共220例AECOPD患者被納入研究〔10～12〕，方法學評價見表2?；颊咂骄挲g為71歲，均為住院患者，一項研究使用了口服潑尼松進行治療〔10〕，兩項研究先靜脈內給甲潑尼龍，然后序貫予口服潑尼松進行治療〔11，12〕。一項研究 Jadad 改良質量評分為 6 分〔10〕，其他兩項為2分〔11，12〕。只有一項研究描述了研究過程中因不良事件、依從性差和病情加重退出試驗的病例數〔10〕，三項研究療程分別為2 w、15 d、6 w，所有試驗均在14 d左右設有觀察時點，因此，療后結果對比均為2 w。只有一項研究描述了治療失敗率〔10〕，安慰劑組治療失敗率為13.95%，治療組失敗率為6.98%，總體治療失敗率下降了54%(RR 0.46;95%CI0.11～1.98;P=0.30)。只有一項研究比較了患者住院天數〔10〕，安慰劑組平均住院時間(13.5±3.6)d，激素治療組平均住院時間(12.4±4.1)d，平均住院天數下降了1.1 d(95%CI－2.73～0.53;P=0.19)。三項研究均進行了治療前后肺功能測定(FEV1)，測量時點為治療2 w后，采用隨機效應模型，激素治療組較安慰劑組 FEV1提高了0.17(95%CI0.15～0.19;P＜0.01，I2=96%)。一項研究對藥物安全性進行了評價〔10〕，激素治療組1例因出現上消化道出血，2例出現浸潤型肺結核，剩余兩項研究缺乏對藥物不良反應的報道。三項研究均未報道死亡病例。

表2 全身應用激素治療AECOPD納入研究的特征及方法學質量

3 討論

目前國內有關AECOPD的治療仍不規范。盡管中華醫學會制定了中國的COPD診治指南，并不斷進行更新，其推薦證據多借鑒國外的隨機對照和系統評價結果，是否適合國內人群推廣尚未可知。因此，本研究旨在立足于國內發表的、以國內COPD急性加重期人群為受試對象的隨機對照臨床研究，對有關AECOPD的主要治療方案的有效性、安全性進行系統評價，為尋求適合國人的COPD急性加重期治療措施提供循證醫學證據，同時對其結局指標的選擇和使用進行總結。

3.1 研究的質量 在本系統評價中，只納入了相對較高質量的文獻。關于全身激素和抗菌藥物治療的文獻本擬納入改良Jadad評分3分以上的研究，由于國內文獻質量較差，改納入標準為2分以上;而NIPPV治療由于無法采用盲法，納入標準為2分以上。納入的10篇文獻中有2篇文獻改良Jadad評分為5分以上〔3，10〕，2 篇文獻 Jadad 評分為 3 分〔4，6〕，其余 6 篇文獻Jadad 評分為 2 分〔5，7～9，11，12〕。所納入文獻都有隨機字樣，有 7篇文獻描述采用隨機數字表進行隨機分組〔3～6，10，12〕，3 篇文獻未具體描述隨機方法〔7，9，11〕。有 2 篇文獻描述了隨機方案的隱藏〔3，10〕，其余 8 篇未提及〔4～9，11，12〕。有 1 篇文獻〔10〕采用了雙盲雙模擬法并描述了盲法的具體實施方案，這使得產生實施偏倚和測量偏倚的幾率減小。納入的10篇文獻都對基線情況包括年齡、性別、病程、病情嚴重程度等進行了統計學檢驗，都使用了正確的統計分析方法，所納入研究的基線情況一致。有6篇文獻提及病例退出情況〔4，6，7，9，10〕，只有 2 篇文獻作了 ITT 分析〔3，10〕，其余 4 篇均未報告退出與失訪〔5，8，11，12〕，但從納入研究的數據來看，試驗組與對照組例數相等，可能未發生退出與失訪。

3.2 臨床療效分析 2006年COPD全球倡議〔13〕及我國慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)〔14〕均認為全身使用糖皮質激素對加重期治療有益，可促進病情緩解和肺功能的恢復，積極的抗生素治療和無創性機械通氣也被認為對AECOPD有益。本次評價研究發現全身應用糖皮質激素可以降低治療失敗率，減少平均住院天數，改善肺功能，與國外研究結果一致〔15〕。由于在國內文獻中未發現抗菌藥物與安慰劑對照或空白對照治療AECOPD的研究，所以對于國內抗菌藥物治療AECOPD的效果無法進行評價。本次評價研究發現無創通氣可以減低重癥患者的插管率，降低其住院病死率，減少住院天數(入選的兩項研究結果不一致)，改善動脈血氣分析pH值，但是并未對pH值嚴重程度分層進行插管率的研究，因此何時開始NIPPV最佳，尚需進一步研究。

由于AECOPD的高病死率，病死率下降也成為AECOPD的主要治療目標，本研究發現全身應用糖皮質激素和無創性機械通氣均可以降低AECOPD的病死率。由于住院天數與經濟費用密切相關，住院天數也是AECOPD的主要治療目標之一，全身應用糖皮質激素和無創性機械通氣均可減少住院天數，全身應用糖皮質激素只有一項研究報道了對住院天數的影響，無創性機械通氣只有兩項研究報道了對住院天數的影響而且結果不一致，其結果有待進一步深入研究。對于抗菌藥物的研究，盡管細菌感染在AECOPD中的作用意見不一，兩者的因果關系未得到明確，加上目前抗生素的耐藥越來越普遍，所以對于抗菌治療在AECOPD中的作用也存在爭議。國外綜合評價認為抗生素治療AECOPD有益，可以縮短病程，延長下次急性加重出現的時間，改善PEF。但國內研究多報道為抗菌藥物之間的療效比較，未發現與安慰劑或空白對照組比較的研究，因此其益處有待進一步研究，臨床使用應根據患者用藥史及藥物敏感性試驗選擇。

全身應用糖皮質激素的最佳劑量和最佳療程也是治療的關鍵問題之一，入選的三項研究均體現出了激素治療的益處，一項研究使用了口服潑尼松進行治療(30 mg/d)，兩項研究先靜脈內給甲潑尼龍(40～60 mg/次)，然后序貫予口服潑尼松進行治療(10～40 mg/d)，療程為7～15 d。三項研究均認為全身應用糖皮質激素2 w療效較好，其中一項研究認為7和14 d療程的療效相同，建議用口服激素治療AECOPD的療程為7 d。

3.3 結局指標的選擇 目前，國外治療AECOPD的結局指標主要包括:包括病死率、插管率、血氣分析、肺功能、平均住院天數及安全性指標等。本研究為保證系統評價的質量，統一了療效標準。而納入評價的文獻所涉及的結局評價指標較多，其中使用肺功能作為臨床結局的文獻 6 篇〔3，6，9～12〕、血氣分析 8 篇〔3～9，10〕、癥狀評分 3 篇〔6，9，10〕、平均住院天 數 3 篇〔3，4，10〕、治療失敗 率 1篇〔10〕、插管率 6 篇〔3～8〕、病死率 3 篇〔3～5〕，生命體征 5 篇〔3～5，7，8〕，急性生理與慢性健康評分 2 篇〔3，5〕、Glasgow 昏迷評分 2 篇〔3，5〕、呼吸困難評分1 篇〔3〕、輔助呼吸肌評分 3 篇〔3～5〕、1 年后再住院率1篇〔4〕、膈神經傳導時間及動作電位幅度1篇〔6〕。各項研究多是采用多種指標作為臨床結局指標進行觀察。

3.3.1 病死率 是表示一定時期內(通常為1年)，患某病的全部病人中因該病死亡者的比例。是判斷治療方法是否有效的最有說服力的終點指標，有些疾病(如感冒)的病死率難以觀察，AECOPD由于病情較重，常合并呼吸衰竭，病死率較高，是適合于判斷AECOPD療效的指標，尤其適應于合并呼吸衰竭患者的判斷。只有3項研究應用病死率作為結局指標〔3～5〕，說明國內研究對于主要結局指標的選擇尚不成熟。

3.3.2 肺功能 是國際上COPD療效評價相對公認的結局指標，本研究納入文獻測量的指標包括用力肺活量(FVC)、一秒鐘用力呼氣容積占用力肺活量比值(FEV1/FVC)、一秒鐘用力呼氣容積(FEV1)和一秒鐘用力呼氣容積占預計值百分數(FEV1%)、呼氣峰值流速(PEF)等作為結局觀察指標。

3.3.3 血氣分析 是判斷機體是否存在酸堿平衡失調以及缺氧和缺氧程度的主要檢查方法，采用的結局指標包括氧分壓、二氧化碳分壓和氧飽和度。

3.3.4 插管率 由于AECOPD患者常常合并呼吸衰竭，嚴重者需行氣管插管，因此插管率是判定治療是否有效的一項重要指標，本次研究中，有6項研究進行了插管率的比較，但是只有3 項研究明確提出了插管率的比較〔3，6，8〕，有研究〔4〕將其放在了不良反應里，說明國內有些研究對于結局指標的應用還不十分清楚。

3.3.5 危重癥評分 危重癥評分是臨床實踐和科研工作中的一個重要工具，國外AECOPD研究中經常應用，如對于神志異?；颊逩lasgow昏迷量表就十分常用，目前已成為國內ICU日常評價的指標之一，采用權威的量表研究，結局指標的標準相對統一，更有說服力，也更容易得到國外同行的認可。本研究中2項研究采用了急性生理與慢性健康評分和Glasgow昏迷評分〔3，5〕，3 項研究采用了輔助呼吸肌評分〔3～5〕。

3.3.6 呼吸困難評分 AECOPD患者經常出現呼吸困難，因此呼吸困難評分是一項重要的病情評價指標，用于預測病情進展和評價臨床治療效果，目前在國內使用剛剛處于開始階段。本研究只有1項研究采用了呼吸困難評分〔3〕。

3.3.7 生命體征 是最直接反映患者病情輕重和危急程度的指征，5項研究比較了患者的生命體征(心率、呼吸、平均動脈壓)〔3 ～5，7，8〕。

3.3.8 臨床癥狀體征積分 常以臨床有效率作為評價指標，通常使用尼莫地平法評價。有研究以癥狀體征改善率進行評價〔6〕，有研究參照了圣喬治(St.George)呼吸疾病問卷的方法進行評分〔9〕，采用單項癥狀積分或累計總分的方法，包括的癥狀體征有咳嗽、氣促、肺部啰音等，采用了3分的評價尺度。有研究根據臨床癥狀、靜息時呼吸頻率、氧合指標及酸堿平衡進行有效、顯效、無效的判定，但未提供出處〔6〕。目前關于臨床癥狀體征積分的評分標準還十分混亂。多數學者認為AECOPD使用有效率作為結局指標不很適宜，不能充分反映穩定期的疾病特點和臨床療效。

3.3.9 平均住院天數 直接反映了病人病情輕重，又能間接反映患者經濟負擔的指征。3項研究采用了平均住院天數作為評價指標〔3，4，10〕。

其他結局指標如治療失敗率〔10〕、1年后再住院率〔4〕、膈神經傳導時間及動作電位幅度等使用較少〔6〕。

3.4 不良反應 包括不良事件和嚴重不良反應的記錄，在10篇文獻中有 5 篇對不良反應進行了描述〔3～5，8，10〕，一項研究對激素治療的安全性進行了評價〔10〕，1例因出現上消化道出血，2例出現浸潤型肺結核;四項研究對NIPPV的安全性進行了評價〔3～5，8〕，最 常 見 的 不 良 反 應 為 胃 腸 脹 氣，平 均 發 生 率 為16.19%;其次為局部皮膚壓傷，平均發生率為7.77%;鼻炎1.8%(3/171)，誤吸1.2%(2/171)，面罩漏氣明顯影響通氣效果的比率為29.8%(51/171)〔3〕。無并發癥的相關死亡發生。

本系統評價存在下列問題:第一，AECOPD的定義尚未達成共識，其嚴重程度的分級目前還沒有客觀的標準。診斷沒有涉及癥狀的程度和持續時間以及實驗檢查的客觀指標，也沒有考慮到患者的基礎肺功能的情況，如果有哮喘病例的納入，這樣就可能夸大激素的治療作用。其次，由于NIPPV的使用不可能使用盲法，因此在病例入選、治療和結果評估過程中都可能造成偏倚，導致最終結果受到影響。再者，雖然短期的隨機臨床試驗體現了這些治療方案的優勢，而與臨床相關的隨訪的長期結局資料如病死率、每年急性加重的次數、并發癥等尚無報告，病人的生活質量指標也未見報道。納入本系統評價的方法學高質量的RCT數量過少，發表偏倚也不能避免。鑒于上述，加強臨床RCT的研究方法培訓，規范RCT結果的研究報告，是提高研究質量的關鍵。突出終點結局指標，合理使用替代結局指標，規范癥狀積分標準，慎用臨床有效率指標，加強不良反應監測和衛生經濟學評價，進行綜合指標評價是AECOPD的評價重點。

總之，全身應用糖皮質激素和NIPPV對于AECOPD治療是有益的，全身應用糖皮質激素可以降低治療失敗率，減少平均住院天數，改善肺功能;無創通氣可以減低重癥患者的插管率，降低住院病死率;抗菌藥物的使用可參考國外研究結果，并結合患者實際情況應用。

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