75歲以上肺腺癌患者腫瘤組織EGFR突變狀況及其對厄羅替尼療效的影響

陳 群 謝 強 石 琴 肖 松 林江平 王成輝 陳巧林 王 琳

(福建醫科大學臨床教學醫院福州肺科醫院腫瘤內科，福建 福州 350008)

非小細胞肺癌(NSCLC)絕大多數一經發現即為晚期，其一線治療主要為第3代化療藥物吉西他濱(GEM)、去甲長春花堿(NVB)、紫杉醇(paclitaxel)和多烯紫杉醇(DOC)聯合鉑類的兩藥方案〔1〕，而且均是非選擇性方案。國際多中心大型臨床研究提示此類方案的緩解率為15% ～21%，中位生存期7.4～8.2個月，一年生存率為31% ～36%〔2〕。近年來，酪氨酸激酶抑制劑(TKI)厄羅替尼對NSCLC患者表現出良好的效果，尤其是表皮生長因子受體(EGFR)19、21外顯子突變患者，副作用極少;而對EGFR野生型則效果極差。本研究對高齡老年晚期肺腺癌患者的腫瘤標本進行個體化治療靶標檢測，了解EGFR突變狀況，并觀察不同狀態患者一線TKI治療的效果。

1 材料與方法

1.1 一般情況 選擇本院2008年1月至2011年12月收集的39例晚期肺腺癌患者的腫瘤組織標本作EGFR基因19、21外顯子突變檢測。另有40例未檢測EGFR基因的高齡(75歲以上)晚期肺腺癌患者分為未檢測靶向治療組和單藥化療組。

1.2 方法

1.2.1 EGFR突變分析 腫瘤組織基因DNA抽提采用QIAamp DNA Mini Kit(Qiagen，德國)。EGFR第19和31外顯子突變分析采用直接測序方法。外顯子19的正向引物(E19-F):5'-CATGTGGCACCATCTCACA-3';反向引物(E19-R):5'-CAGCTGCCAGACATGAGAA-3';擴增21外顯子的正向引物(E21-F):5'-CCTCACAGCAGGGTCTTCTC-3'和反向引物(E21-R):5'-TGCCTCCTTCTGCATGGTA-3'。PCR產物用PCR Purification Kit(Qiagen，德國)純化。按照ABI公司提供的操作，使用Big Dye terminator v 3.1(USA)測序，采用ABI 3730測序儀。

1.2.2 個體化治療 所有EGFR突變高齡肺腺癌患者，一線治療選擇TKI藥物，為突變組;部分EGFR野生型肺腺癌患者，因年齡和意愿性原因，堅持一線選擇厄羅替尼，為野生組。40例未檢測EGFR基因患者中有20例一線選擇厄羅替尼治療，為未檢測組;另有20例選擇吉西他濱單藥化療，作為單藥化療組。接受厄羅替尼治療的各組第1個月后評價療效，未進展病例隨后每2個月評價一次，化療組吉西他濱1 000 mg/m2d1、d8靜脈給藥，每3周重復。兩個周期后評價療效。各組一般情況見表1。

表1 入選病例基本狀況

1.2.3 療效評價

1.2.3.1 近期療效 按照實體瘤近期客觀療效評價標準(RECIST):完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，穩定(SD)，進展(PD)。客觀有效率(ORR)=CR+PR/總例數 ×100%;疾病控制率(DCR)=CR+PR+SD/總例數×100%。

1.2.3.2 無疾病進展生存時間(PFS) 是指患者隨機入組給藥時至任何有記錄的病變進展之日的時間。自判定療效有效(CR和PR)或SD之日開始，每2個月定期隨訪1次，以觀察CR、PR或SD患者的PFS。

1.2.4 不良反應評價 按照美國國家癌癥研究所(NCI)公布的毒性反應分級評價標準第3版(CTCAE v3.0)進行評價。

1.3 統計學方法 應用SPSS13.0統計軟件行χ2檢驗。

2 結果

2.1 EGFR突變 39例中EGFR突變者16例(41.0%)，E19缺失者9例，E21突變者7例。男性突變26.1%(6/23)，女性62.5%(10/16)，不同性別比較差異顯著(χ2=5.171，P=0.023)。吸煙者突變14.3%(2/14)，非吸煙56%(14/25)，是否吸煙組間比較，差異顯著(χ2=6.454，P=0.011)。

2.2 治療效果 各組療效比較見表2。

表2 各組療效比較(n)

2.3 不良反應 高齡肺腺癌患者單藥化療出現中性粒細胞降低45%(9/20)，血小板降低35%(7/20)，其中3/4級分別都是10%(10/20)，而厄羅替尼治療則未見。皮疹較多見于單藥化療，發生率50.0%(24/48)，其中3/4級4.2%(2/48)。

2.4 預后隨訪 截至2011年12月31日，對病例進行的隨訪跟蹤結果顯示，各組中位PFS(mPFS)和中位生存時間(mOS)比較見表3。

表3 四組mPFS和mOS比較

3 討論

易瑞沙泛亞洲研究(IPASS)〔3〕和厄洛替尼西班牙肺癌協作組(SLCG)研究〔4〕，確定了EGFR突變的NSCLC患者，應用TKI藥物作為一線治療能取得較化療更好的療效，而EGFR野生型的NSCLC患者則療效不佳。高齡NSCLC患者，年老體弱，合并多種疾病，儲備能力差，多數接受TKI靶向治療的意愿性更強烈。由于同樣的原因，一般不容易獲得組織檢測EGFR突變，大多數往往是非選擇性 TKI治療〔5，6〕。

本研究結果顯示，EGFR突變者選擇靶向治療作為一線的療效優于單藥化療組，與國內外的研究結論相一致〔3，4，7〕。即便是EGFR野生型和未檢測的高齡肺腺癌患者，選用厄羅替尼作為一線方案，其療效與單藥化療比較差異無統計學意義，并且毒副作用低。本研究中EGFR野生型和未檢測的高齡肺腺癌患者均選用厄羅替尼，EGFR野生型有效病例全是女性和不吸煙者。

EGFR突變的高齡肺腺癌患者選用TKI作為一線方案，可以臨床獲益;野生型和未知突變高齡肺腺癌患者如選用厄羅替尼也可臨床受益。

1 National Comprehensive Cancer Network.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology?Non-Small Cell Lung Cancer(Chinese Version)〔M〕.EMD，Scintific Communication Group，Beijing，2011:7-10.

2 Schiller JH，Harrington D，Belani CP，et al.Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer〔J〕.N Engl J Med，2002;346(2):92-8.

3 Mok TS，Wu YL，Thongprasert S，et al.Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma〔J〕.N Engl J Med，2009;361(10):947-57.

4 Rosell R，Moran T，Queralt C，et al.Screening for epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer〔J〕.N Engl J Med，2009;361(10):958-67.

5 Gridelli C，Perrone F，Cigolari S，et al.The MILES(Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study)phaseⅢtrial:gemcitabine+vinorelbine vs vinorelbine and vs gemcitabine in elderly advanced NSCLC patients(abstract 1230)〔J〕.Proc Am Soc Clin Oncol，2001;20:308.

6 Gridelli C，Perrone F，Gallo C，et al.Chemotherapy for elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer:The Multicenter Italian Lung Cancer in the Elderly Study(eILES)phase Ⅲ randomized trial〔J〕.J Natl Cancer Inst，2003;95(5):362-72.

7 Wu YL，Zhong WZ，Li LY，et al.Epidermal growth factor receptor mutations and their correlation with gefitinib therapy in patients with non-small cell lung cancer:a meta-analysis based on updated individual patient data from six medical centers in mainland China〔J〕.J Thorac Oncol，2007;2(5):430-9.