他莫昔芬聯合潑尼松治療特發性血小板減少性紫癜的療效觀察

張明輝 張立新 張彬 徐光如 邱曉平 張起 沈武鋼

特發性血小板減少性紫癜（ITP）是臨床上較為常見的出血性疾病，其發病機制主要為免疫異常。研究證實ITP患者體內存在著雌激素代謝的紊亂，而雌激素對免疫系統有明顯的調節作用。他莫昔芬是一種非類固醇的抗雌激素藥，應用他莫昔芬治療ITP為我國首創。雖然國內有類似報道，但臨床應用不廣泛，治療方案不夠完善，尚待進一步證實。本課題應用他莫昔芬與潑尼松聯合治療ITP，并設立對照組單獨應用潑尼松，比較實驗組與對照組治療有效率、治療后血小板開始上升時間早晚、療效持續時間及復發率，從而證實他莫昔芬在ITP治療中的意義。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 針對出血性疾病患者，通過血常規、骨髓涂片及活檢、PAIg檢測，確診為ITP67例。診斷標準按第三屆全國血液學學術會議制定的標準判斷。選取2009年6月～2011年12月上海浦東新區人民醫院門診及住院患者67例（男16例，女51例），男女之比為1∶3.19，年齡20～79歲，平均36歲。

1.2 方法 檢測67例ITP患者血清E2水平，檢測時女性患者應嚴格區分卵泡期、排卵期、黃體期及絕經期，將E2水平增高的病例（31例）隨機分為實驗組16例（男3例，女13例）和對照組15例（男2例，女13例）。實驗組年齡23～79歲，平均37.5歲；對照組年齡24～75歲，平均40.5歲，兩組比較差異無統計學意義（t=-0.572，P＞0.05）。實驗組治療前血小板計數為（12.56±7.47）×109/L，對照組治療前血小板計數為（9.6±6.09）×109/L，兩組比較差異無統計學意義（t=1.205，P＞0.05）。保證兩組在男女性別之比、年齡、病程長短、疾病嚴重程度、血小板數、骨髓象及血小板相關抗體等主要條件方面有可比性，患者均無嚴重心肺腎臟疾病病史，肝腎功能均無明顯異常。

實驗組給予他莫昔芬（10mg tid po）聯合潑尼松（1mg·kg-1·d-1po）治療，對照組單獨給予潑尼松（1mg·kg-1·d-1po）治療，兩組均待血小板升至正常或接近正常后，逐漸減量潑尼松，以小劑量（5～10mg/d）維持治療3～6個月。潑尼松治療6周后，如血小板仍低于正常視為潑尼松治療無效，應快速減量至停藥。實驗組他莫昔芬至少連續用藥3個月，見效者繼續服用至血小板升至正常后再維持2個月停藥，他莫昔芬連續用藥3個月無效者則停藥。

觀察兩組患者臨床癥狀、體征變化及不良反應，每周查1～2次血常規，治療3個月后比較兩組治療有效率、治療后血小板開始上升時間的早晚，比較兩組顯效病例停藥后療效持續時間及復發率。兩組數據的比較用t檢驗、χ2檢驗及生存分析K-M法。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

實驗組與對照組均在治療3個月后評估療效，實驗組16例患者中15例經治療后皮膚瘀點、瘀斑、鼻出血、牙齦出血等出血癥狀得到改善，其中9例月經過多者治療后得到改善；對照組15例患者中14例出血癥狀得到改善。

療效按照第二屆全國血液學學術會議制訂的標準判斷。（1）顯效：治療后出血癥狀消失，血小板升達正常水平并維持3個月以上；（2）良好：治療后出血癥狀消失，血小板計數較治療前升高30×109/L并維持2個月以上；（3）進步：血小板有所上升，出血癥狀有改善；（4）無效：血小板及出現癥狀無改善或惡化。

實驗組顯效10例，良效4例，進步1例，無效1例，總有效率93.8%；對照組顯效11例，良效2例，進步1例，無效1例，總有效率93.3%，兩組差異無統計學意義（P＞0.05）。實驗組治療后血小板上升至(162.06±86.80)×109/L，與治療前血小板計數（12.56±7.47）×109/L比較有非常顯著的差異(t=-6.864，P＜0.05)；對照組治療后血小板上升至(173.53±82.70)×109/L，與治療前血小板計數（9.6±6.09）×109/L的有非常顯著的差異(t=-7.656,P＜0.05)，見表1。

表1 實驗組與對照組療效比較

實驗組與對照組治療后血小板開始上升時間分別為(9.8±6.14)d與(8.07±4.99)d，二者差異無統計學意義（t=0.827,P＞0.05）；實驗組與對照組顯效病例在停藥后血小板維持正常的時間分別為(12.3±1.08)月與(7.27±1.04)月，二者差異有統計學意義（χ2=7.881,P＜0.05）。實驗組顯效病例在停藥后6個月復發1例，復發率10.0%，停藥后1年復發4例，復發率40.0%。對照組顯效病例在停藥后6個月復發7例，復發率63.6%，停藥后1年復發10例，復發率90.9%。兩組停藥后6個月及1年復發率比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），如圖1。不良反應：實驗組偶見輕度外陰瘙癢，白帶增多，無肝腎功能損傷，而原有心血管疾病者病情亦無加重，未見血栓性靜脈炎。

圖1 兩組顯效病例停藥后療效持續時間。

3 討論

許多研究均證實，ITP患者存在著免疫調節細胞的數量及/或比例異常，主要表現在Th細胞降低、Ts細胞增高、Th/Ts比值下降[1-2]。研究提示雌激素對免疫系統有明顯的調節作用[3]，這種調節作用是通過免疫細胞（Ts細胞）存在的雌激素受體介導的，雌激素受體存在于人類的Ts細胞而不存在于Th細胞和B細胞上。雌激素可能有抑制血小板生成和增加脾臟單核-吞噬細胞系統對與抗體結合血小板的吞噬和破壞作用。另一方面，研究證實ITP患者體內存在著雌激素代謝的紊亂[4-5]，主要表現在雌二醇水平上升，而血清雌二醇水平與Ts細胞數量及比例呈正相關，因此雌激素在ITP的發病中具有重要的意義。

考慮到雌激素在ITP發病中的重要意義，張源慧等在1989年首次應用雌激素的拮抗劑——他莫昔芬(tamoxifen，TM，別名三苯氧胺)來治療ITP，并取得了一定療效[6]。他莫昔芬是一種非類固醇的抗雌激素藥，與雌二醇競爭免疫細胞或癌細胞上的雌激素受體，減少雌激素與Ts細胞結合引起的Ts細胞功能缺陷，可抑制癌細胞生長發育，臨床上用來治療乳腺癌、卵巢癌、白血病和淋巴瘤。張源慧于1993年報道單獨應用他莫昔芬治療ITP，劑量為10mg/次，3次/d，口服，至少要服藥3個月才能決定是否有效。約50%的患者有效，療效穩定。雖然血小板開始上升速度較慢（最快也需22d，最慢需95d），不及潑尼松治療組，可一旦血小板開始上升則療效持續時間較長，最長達2年。另有學者用血康口服液與他莫昔芬聯合治療ITP，兩藥聯用平均起效時間與單用潑尼松組相近，但療效持續時間較潑尼松組長[7]。2002年周建堯報道用他莫昔芬聯合氫化可的松治療9例難治性ITP，最先出現的反應為月經量明顯減少，大多數患者于用藥1～2個月后停經，其次為皮膚及牙齦出血癥狀的改善，出現于血小板數上升前，且治療無效者也有此反應。結果表明治療有效的8例患者外周血小板計數于治療后3～6周開始上升，6～8周升至最高并穩定，全部病例均無明顯的不良反應發生。

ITP的治療方法很多，主要包括糖皮質激素、脾切除、免疫抑制劑等。糖皮質激素為首選治療方法，但不少患者病情反復，難于控制，且長期大量用藥不良反應顯著。脾切除為手術治療，不易為患者所接受。免疫抑制劑不良反應明顯，故應尋找一種不良反應小、療效持久的藥物。應用他莫昔芬治療ITP為我國首創，該藥不良反應小，口服給藥方便，價格低廉，患者依從性好。本研究結果顯示，他莫昔芬聯合潑尼松治療ITP未明顯提高有效率，對于血小板開始上升的時間無明顯影響，但可延長療效持續時間，減少復發率，但本研究病例數較少，需進行更加深入的研究來證實他莫昔芬治療ITP的意義[8]。