米諾環素分散片的研制及質量考察

陳小平，李廣學，張宜仲

(安徽理工大學制藥工程系，安徽 淮南 232001)

米諾環素分散片的研制及質量考察

陳小平，李廣學，張宜仲

(安徽理工大學制藥工程系，安徽 淮南 232001)

目的 研究米諾環素分散片的處方與制備工藝。方法 采用正交法，以崩解時限、分散均勻性、溶出度等為指標，對處方予以篩選并進行質量評價。結果 該分散片在90 s內完全崩解，顆粒全部通過二號篩，各項指標符合分散片的要求。結論 該分散片處方可行，制備工藝具有生產實用性。

米諾環素;分散片;正交設計;質量考察

米諾環素(minocycline)屬第2代半合成四環素類廣譜抗生素，近年來對其新生物活性和新適應證的研究成為國內外關注的熱點[1]，也使其臨床應用呈增長趨勢。目前，國內已有廠家生產米諾環素膠囊及普通片劑;而分散片兼有片劑和液體制劑的優點并克服了兩者的不足[2]，是極具發展前景的一種速釋劑型。本試驗進行了米諾環素分散片的研究，優選出處方工藝，與普通片溶出度測定結果的比較，提示其生物利用度得到明顯提高，且各項指標符合中國藥典對分散片的要求?，F報道如下。

1 儀器與試藥

BMF－6BI型微粉機(濟南倍力);TDP單沖壓片機(江蘇泰興藥機制造廠);UV－2550型紫外分光光度儀(日本島津);HP1100型高效液相色譜儀(美國惠普);PJ3－B型藥物綜合測試系統(天津創興電子設備制造有限公司);ZRS－8G型智能溶出儀(天津大學精密儀器廠)。米諾環素原料藥(華北制藥股份有限公司);聚乙烯吡咯烷酮(PVP－K30，國藥集團化學試劑有限公司);羧甲基淀粉鈉(CMS－Na，安徽山河藥用輔料有限公司);微晶纖維素(MCC，山東聊城制藥廠);鹽酸、乙醇等試劑均為分析純。

2 方法與結果

2.1 處方篩選

分散片處方設計的原則是使片劑遇水后在盡可能短的時間內變成小顆粒并形成均勻混懸液，適宜的崩解劑和黏合劑及其用量是影響分散片質量的關鍵。根據預試驗研究并參考有關文獻[2－5]，確定 CMS－Na(因素 A)、PVP－K30(因素 B)、MCC(因素C)和硬脂酸鎂(因素D)為影響米諾環素分散片質量的主要因素，按L9(34)正交表進行試驗，選出最佳使用量配比。因素與水平見表1。測定9組試驗處方制得的分散片(規格50 mg)，其硬度、脆碎度均符合中國藥典規定，且崩解后全部通過二號篩，即達到分散片的分散均勻性要求，故對各處方制成的米諾環素分散片以崩解時限為考察指標。由表2正交試驗結果分析得到最佳的處方為 A2B2C3D3。

表1 因素與水平

表2 正交設計試驗結果

2.2 制備工藝

采用濕法制粒。將米諾環素過200目篩后，加入CMS－Na和MCC、甘露醇(矯味劑)等混合，過160目篩混合均勻后，以PVPK30乙醇溶液作黏合劑制成軟材，18目篩制粒，60℃鼓風干燥，過30目篩整粒后加入硬脂酸鎂混合均勻，壓片即得。按試驗優選處方及濕法制粒工藝制備分散片3批，供各項指標的檢查和測定用。

2.3 質量檢查與評價

硬度測定:取供試品5片，置測試儀中測定硬度，取5次平均值。結果見表3。

脆碎度測定:按2010年版《中國藥典(二部)》附錄ⅩG方法，取供試品20片，用吹風機吹去脫落的粉末，精密稱定質量，置圓筒中轉動100次后取出，同法除去粉末，精密稱重，計算減失質量;不得超過1%。結果見表3。

分散均勻性檢查:按2010年版《中國藥典(二部)》附錄ⅠA方法，取供試品6片，置250 mL燒杯中，加15～25℃的水100 mL，振搖3 min，觀察結果;供試品應全部崩解并通過二號篩。結果見表3。

溶出度測定:取本品，照溶出度測定法[2010年版《中國藥典(二部)》附錄ⅩC第二法]，以水900mL為溶出介質，轉速50r/min，在45 min時取溶液適量，濾過，精密量取續濾液適量，用水制成每1 mL中約含15 μg的溶液，照紫外－可見分光光度法[2010年版《中國藥典(二部)》附錄ⅣA]，在348 nm波長處測定吸光度;另取米諾環素對照品適量，精密稱定，用溶出介質制成每1 mL中含15 μg的溶液，同法測定，計算每片的溶出量;限度為標示量的80%。結果見表3。

含量測定:取本品10片，精密稱定，研細，精密稱取適量(約相當于米諾環素50 mg)，置100 mL量瓶中，加水80 mL，超聲處理5 min，加水稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液作為供試品溶液，立即精密量取10 μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖;另取米諾環素對照品適量，精密稱定，加水溶解并稀釋成每1 mL中約含米諾環素0.5 mg的溶液，同法測定，按外標法以峰面積計算供試品中米諾環素(C23H27N3O7)的含量;應為標示量的90.0% ～110.0%。結果見表3。結果表明，本試驗所制備的分散片質量符合2010年版《中國藥典(二部)》[6]有關分散片的規定。

表3 樣品質量檢測結果

2.4 溶出曲線對比分析

取分散片和市售普通片各6片，依照上述溶出度測定法，分別于 5，10，15，20，30，45，60 min 時取樣測定溶出度，計算出米諾環素的平均累積溶出百分率，據此繪制出兩者的溶出曲線(圖1)。對比分析可見，分散片溶出速度及溶出量均高于普通片，提示其可能具有較高的生物利用度。

圖1 兩種片劑的溶出曲線

3 討論

為加速藥物的溶出并使分散片遇水崩解后形成均勻的分散體，藥物在制備成分散片前一般要經微粉化處理，粒徑大小應在100 μm以下，對分散片的成型和外觀也大有益處。藥物單獨微粉化，雖可減小粉末的粒度增大比表面積，但隨著表面積的增大，粒子的表面自由能也隨之增大，達到一定程度后自由能會自動減低，小粒子又會重新聚集，反而阻礙了藥物的溶出，所以又不能過分微粉化處理。

分散片的崩解劑常采用內外加法，目的在于外加崩解劑促使片子崩解為粗顆粒，內加崩解劑促使粗顆粒崩解為細顆粒，綜合提高溶出度。其他輔料對分散片的崩解也有一定影響，如使用微晶纖維素等溶脹性好的填充劑可對崩解劑產生協同作用。

在處方工藝設計過程中，因原料可壓性差且在處方組分中所占比例又高，輔料量調整空間小，故選擇濕法制粒工藝，未采用粉末直接壓片法。這也適應多數廠家現有生產設備條件，具有生產實用性。

[1]趙寧民，王 睿，梁蓓蓓，等.米諾環素文獻循證計量分析[J].中國臨床藥理學雜志，2010，26(12):942－946.

[2]黃育華，黃繩武.分散片的研究概況[J].中國藥師，2009，12(7):886－888.

[3]陳志明，陸偉根，王大林.分散片制備技術[J].中國醫藥工業雜志，2004，35(6):371－373.

[4]王玉玲，楊延昆，王淑華.分散片處方工藝研究[J].食品與藥品，2006，8(5A):66－67.

[5]陳 秀.阿奇霉素分散片的處方工藝研究及質量考察[J].中國抗生素雜志，2010，35(9):675－683.

[6]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典(二部)[M].北京:中國醫藥科技出社，2010:308.

Preparation and Quality Investigation of Minocycline Dispersible Tablets

Chen Xiaoping，Li Guangxue，Zhang Yizhong
(Department of Pharmaceutical Engineering，Anhui University of Science and Technology， Huainan，Anhui， China 232001)

Objective To study the prescription of Minocycline Dispersible Tablets and its preparation technology.Methods Using orthogonal method，with crumbling timelines，dispersible uniformity，dissolving degrees，etc.as the indicators，the prescriptions were screened and the quality evaluation was performed.Results The dispersible tablets could completely crumble within 90 s，all particles passed through the sieve Ⅱ，the various indicators met the requirements of dispersible tablets.Conclusion The prescription of Minocycline Dispersible Tablets is feasible，and the preparation technology has the production practical.

minocycline;dispersible tablets;orthogonal design;quality investigation

TQ460.6;R978.1+4;R927.1

A

1006－4931(2012)19－0045－02

2011－12－19)