磷酸肌酸鈉與神經節苷脂早期治療重度窒息新生兒療效觀察

李永鳳 劉春艷 陳 瑩

鄭州大學第二附屬醫院兒科 鄭州 450014

新生兒窒息是圍生期新生兒最常見的癥狀和主要死亡原因。窒息時缺氧使全身多臟器受損。缺氧缺血性腦病（HIE）是由圍生期缺氧所致的顱腦損傷，是新生兒死亡和嬰幼兒神經系統功能障礙的主要原因。基于HIE發生的可能機制，在窒息復蘇后盡早采取一些干預措施有可能減輕器官損傷程度。神經節苷脂在缺氧缺血性腦損傷中具有保護細胞膜功能，拮抗興奮性氨基酸的神經毒性，對腦組織具有神經保護作用；同時神經節苷脂可作為神經營養因子的增強劑，可促進神經功能恢復。近年來我們對重度窒息新生兒復蘇后盡早采用磷酸肌酸鈉、單唾液酸四己糖神經節苷脂（GM1）進行干預，取得良好療效，現報道如下。

1 對象和方法

1.1對象2008－01－2010－05我科收治的重度窒息新生兒，均為足月新生兒，胎齡37～42周，出生體質量2 560～4 080g。均系我院產科出生后6h內轉入新生兒重癥監護病區，均無腦干癥狀。隨機分為2組：常規治療組（對照組）28例，男14例，女14例；治療組28例，男14例，女14例。2組患兒出生體質量、窒息程度、胎齡經統計學處理差異無統計學意義。

1.2診斷標準重度窒息診斷標準：生后5min Apgar評分1～3分或出生時臍動脈血pH＜7.0，排除因藥物因素引起的新生兒抑制或心、腦、肺等先天畸形所致重度窒息兒。

1.3方法2組采用相同的支持和對癥處理：維持血pH值在正常范圍，維持良好的血壓灌注，維持血糖在正常范圍內，控制驚厥，降低顱內壓，消除腦干癥狀。對照組在上述治療基礎上，于入院后6h內即用5%葡萄糖注射液10mL加磷酸肌酸鈉（英聯）250mg／（kg·d），用注射泵泵入30min，連用10～14d；出生后24h內加用（博司捷）GM1 20mg／d，靜脈注射1h，連用10～14d。

1.4檢測和評價指標所有病例均有專人逐日檢查并記錄體溫、呼吸、心率、尿量、意識狀態、原始反射、肌張力及新生兒神經評分，操作者接受過專業培訓。

1.5統計學處理數據采用均數±標準差（s）和率表示。均數比較采用t檢驗，2組間率比較采用χ2檢驗，計量資料用t檢驗。

2 結果

2.1 2組臨床表現恢復時間比較治療組和對照組患兒的意識、肌張力和神經反射恢復正常時間差異均有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 2組各臟器損傷發生率比較治療組中重度腦病發生率、心肌損傷發生率、胃腸功能障礙發生率及腎臟損傷發生率均較對照組明顯降低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表2。

2.3治療后不同時間行為神經評分比較治療組患者生后7d的NBNA評分＜35分者占25%，與對照組（57.14%）比較，差異有統計學意義（χ2＝5.976，P＜0.05）；生后14d的NBNA評分＜35分者占3.77%，與對照組（28.57%）比較，差異有統計學意義（χ2＝6.487，P＜0.05）。見表3。

表1 臨床癥狀恢復時間 （s，d）

表1 臨床癥狀恢復時間 （s，d）

組別 n 意識 肌張力 反射治療組28 4.8±1.6 3.5±1.5 4.5±1.2對照組 28 5.9±1.8 4.8±1.8 5.5±1.5 t值2.417 2.936 2.755 P值0.019 0.0049 0.008

表2 各臟器損傷發生率比較

表3 治療后7d、14d行為神經評分比較 ［n（%）］

3 討論

新生兒窒息常常導致多個系統、器官的功能障礙，尤以腦部神經系統最為嚴重，其次心、腎、肺等。劉捷等［1］報道窒息后器官損傷發生率高達90.1%，多臟器損傷發生率71.6%，窒息仍是導致新生兒死亡的首要因素，是造成新生兒死亡或傷殘的重要原因。近年來，隨著產科新生兒復蘇技術提高和新生兒科成立，新生兒窒息復蘇成功率較前大大提高，而HIE發生率仍高。有報道中重度窒息HIE新生兒后遺癥發生率達37%～40%，可見早期干預重度窒息患兒具有重要意義。應該明確中重度HIE患兒是治療的重點，輕度HIE患兒預后較好，除一般的支持療法外，無需特殊神經保護措施。因此，對于臨床醫師而言，盡早識別那些處于中重度HIE危險的患兒十分重要。僅根據臨床病史及體征，要在6h內早期診斷HIE并對其嚴重程度進行判斷是有一定難度的［1］。

新生兒窒息造成的短暫缺氧缺血損傷后，復蘇后短時間內相對正常，數小時后病情加重，出現遲發性心、腦損傷，以細胞凋亡為主。發病機制最關鍵的環節是二次能量衰竭的發生，特別是遲發性能量衰竭，后者可啟動一系列生化級聯反應“瀑布”式發生，引起或加重神經元死亡。二次能量衰竭期間也就是所謂的治療時間窗，是減輕腦損傷的神經保護措施能成功應用的最佳時期。治療時間窗在動物模型為6～15h，在人類新生兒中可能更短，約為6h［2］。能量障礙是腦缺氧缺血后最早產生的病理生理改變，隨后發生一系列瀑布反應，如氧自由基生成增加、細胞內鈣超載以及興奮性氨基酸毒性作用等，并激活一系列細胞死亡相關基因，促使受損神經細胞趨向死亡［3］。

由于細胞凋亡通常自缺氧缺血后6～12h開始，因此，在圍生期窒息復蘇后盡早采取干預措施有可能阻斷或減輕凋亡過程，從而減輕腦損傷程度，減少神經后遺癥。鑒于此，我們早期給予營養神經藥物神經節苷脂及能量補給藥物磷酸肌酸治療重度新生兒窒息。本研究我們在重度窒息新生兒復蘇后6h內早期應用CP供給能量，阻斷二次能量障礙。24h內應用GM1，盡早修復受損腦細胞，抑制細胞凋亡。結果顯示，GM1聯合CP治療組臨床癥狀如意識、肌張力、反射恢復時間均優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；HIE及器官功能障礙發生率均較對照組低（P＜0.05），效果顯著；NBNA評分在出生后1周和2周＜35分者所占百分比明顯低于對照組（P＜0.05）。本研究中治療組未發現不良反應，提示兩藥聯合應用安全。

GM1聯合CP治療組臨床療效明顯優于對照組，機制考慮為：磷酸肌酸鈉是臨床上常用的一種為ATP缺乏時體內細胞提供能源的藥物，給予外源性磷酸肌酸，通過參與各種代謝途徑維持ATP水平，使氧自由基生成減少，增加膜穩定性以免受氧自由基的損害；神經節苷脂在缺氧缺血性腦損傷中具有保護細胞膜功能，拮抗興奮性氨基酸的神經毒性，對腦組織具有神經保護作用；同時神經節苷脂可作為神經營養因子的增強劑，促進神經功能的恢復［4］。神經節苷脂作為神經保護劑在治療成人腦卒中、帕金森病等疾病方面已取得明顯療效，且神經節苷脂可修復損傷神經，重建神經網絡，早期、長期、大劑量使用對兒童腦癱療效顯著［5］。

以上研究提示，對中重度窒息新生兒，在對癥支持治療基礎上盡早使用CP及GM1，能有效減輕缺氧缺血腦損傷及器官損傷，降低致殘率，提高患兒生存質量。

［1］劉捷，曾超美 .窒息新生兒器官功能損傷的臨床研究［J］.實用兒科臨床雜志，2004，19（6）：462－464.

［2］朱長連，Back SA，Levison SW，等 .與新生兒缺氧缺血性腦病相關的熱點問題［J］.中國循證兒科醫學，2009，4（5）：401－402.

［3］張惠元，周偉 .磷酸肌酸早期干預對重度新生兒腦損傷程度的影響［J］.中國婦幼保健，2008，23（18）：2534.

［4］曹云，邵肖梅 .神經節苷脂對缺氧缺血性腦損傷的保護作用［J］.新生兒雜志，2002，17（3）：133－136.

［5］守令瑄 .神經節苷脂輔助治療小兒腦癱的臨床研究［J］.中國實用神經疾病雜志，2009，12（1），063－64.