還原型谷胱苷肽對阿爾茨海默病患者血清HS－CRP、IL－6及 MDA的影響

郭宏偉，李偉華，張春霞，吳定國

（武漢市武昌醫院 神經內科，湖北 武漢430063）

谷胱苷肽作為腦內最重要的抗氧化劑，具有清除氧自由基、保護線粒體正常功能的作用。還原型谷胱苷肽（GSH）可以通過血－腦屏障，具有促進多巴胺合成底物進人黑質紋狀體系統的多巴胺能神經元、發揮神經遞質樣作用。研究表明GSH對6－羥多巴胺所致的部分帕金森病大鼠模型有治療作用，對缺血缺氧性腦病患者亦有效［1，2］。與帕金森病和缺血缺氧性腦病一樣，阿爾茨海默病患者腦內也存在氧化應激和炎性反應，所以筆者推測還原型谷胱苷肽可以用治于阿爾茨海默病。現將其應用及監測情況，報告如下：

1 資料與方法

1．1 一般資料 68例阿爾茨海默病患者是2009年11月至2011年3月期間，在我院神經內科住院或門診就診病例，將患者按隨機數字表分為兩組，觀察組36例，男16例、女20例，年齡為49－75（58．4±7．6）歲；對照組32例，男15例，女17例，年齡為50－75（59．8±7．9）歲。兩組患者一般資料差異沒有統計學意義（P＞0．05），具有可比性。

1．2 入組標準

納入標準：①符合美國國立神經病語言卒中研究所和阿爾茨海默病及相關疾病協會（NINCDS·ADRDA）中的AD診斷標準［3］；②家屬知情同意。排除標準：①血管性癡呆，腦外傷后認知障礙，或癲癇、腦炎、帕金森病等可能引起癡呆；②葉酸與維生素B1缺乏、藥物濫用和感染等原因所致的癡呆；③伴有心、肝、腎功能嚴重異常的患者；④癌癥患者，急、慢性酒精中毒患者；⑤近期有炎癥性疾病或應用抗炎藥物者；⑥對治療藥物過敏的患者。

1．3 干預方法

兩組患者均進行常規治療和常規護理，口服多奈哌齊片（衛材藥業有限公司，批號081221A）5 mg／次，1次／天，晚上服用。觀察組在此基本上加服還原型谷胱苷肽片（重慶藥友制藥有限責任公司）0．4g，3／日，兩組均治療12周。

1．4 觀察指標

治療前后，采用MMSE量表評價患者認知功能變化情況，空腹抽取肘靜脈血5ml，4℃環境下靜置1h，300r／Min離心，分離上清液，置－20℃冰箱保存，采用放免法按照試劑盒檢測方法測定血清IL－6和MDA水平，試劑盒來自上海放射免疫分析技術研究公司，采用增強免疫比濁法按照試劑盒檢測方法測定HS－CRP，試劑盒來自芬蘭orion公司。

1．5 統計處理 采用SPSS13．0統計軟件對數據進行錄入和分析，計量資料采用均數±標準差表示，進行t檢驗，P＜0．05為差異具統計學意義。

2 結果

2．1 兩組患者干預前、后MMSE評分的比較

由表1可知，觀察組和對照組干預后MMSE評分均較干預前升高，均P＜0．05；干預后，觀察組MMSE評分較對照組更高，但差異不顯著，P＞0．05。

表1 兩組患者干預前、后MMSE評分的變化

2．2 兩組患者干預前、后HS－CRP、IL－6和 MDA比較

干預后觀察組血清 HS－CRP、IL－6、MDA 明顯低于治療前及對照組（治療前、后），差異經檢驗具有統計學意義（P＜0．01或0．05）。對照組干預前、后血清 HS－CRP、IL－6、MDA 亦有降低，但差異經檢驗，不具統計學意義（P＞0．05），見表2。

表2 兩組患者干預前、后HS－CRP、IL6、MDA的變化

2．3 不良反應

觀察組有11例患者出現頭暈、胃腸不適、激越等反應，不良反應發生率為30．56%，對照組有10例出現上述不良反應，不良反應發生率為31．25%，但均較輕微，不影響用藥及觀察，兩組不良反應發生率差異沒有統計學意義，χ2＝0．004，P＞0．05。

3 討論

阿爾茨海默病（AD）的病理基礎是神經纖維纏結、老年斑和神經元丟失，免疫反應和炎癥反應是引起AD發病的重要病因［4］，其中老年斑中神經炎性斑理論是DA的發病的新理論。β淀粉樣蛋白是一種強的促炎因子，是老年斑的主要成份，在腦內的炎癥過程中扮演重要角色［5］，β淀粉樣蛋白能夠刺激腦內星狀膠質細胞和小膠質細胞，釋放炎性細胞因子，如IL－1β、IL－6、TNF－β等，炎性因子又能促使β淀粉樣蛋白和老年斑的形成，誘導NO、補體、氧自由基等形成，形成慢性炎癥反應，從而導致神經元凋亡與神經變性等變化。Licastro等［6］發現AD患者外周血清IL－1β較正常人群升高，原因是由于腦內炎癥發應釋放而入血引起的，因此監測AD患者外周血清中的炎癥因子能一定程度上反應其腦內炎癥反應情況。氧化應激是AD的發病機制令一種備受關注的學說［7］，當機體因各種原因導致活性氧自由基產生過多，可對細胞及組織產生一系列損害作用，氧化損傷的主要產物之一就是產生過多的丙二醛（MDA），因此 MDA常被用作記憶障礙的重要指標［8］。

本課題的前期研究表明，AD患者血清HSCRP、IL－6、MDA 較健康人群明顯升高，SOD 活性則明顯降低，表明氧化應激和炎性反應在AD的發生和發展中發揮重要作用［9］。

鹽酸多奈哌齊是第二代膽堿酯酶抑制劑，其治療作用是可逆性抑制乙酰膽堿酯酶引起的乙酰膽堿水解而增加受體部位的乙酰膽堿含量，作為一種長效癡呆對癥治療藥物，其作用機制還包括對肽的處置，神經遞質受體或鈣離子通道的直接作用［10］。從對照組治療后的MMSE評分來看，鹽酸多奈哌齊片的確能有效提高AD患者的認知功能。而觀察組聯合應用還原型谷胱苷肽和多奈哌齊片，患者的MMSE評分較之對照組更高，說明還原型谷胱苷肽對AD患者的認知功能的恢復也可能是有益的，只是這種MMSE評分上的優勢，經檢驗，暫不具統計學意義（P＞0．05），可以通過增加病例數，延長治療和觀察時間，進一步驗證。而治療后，觀察組血清HS－CRP和IL－6水平的降低，則較之治療前和對照組更加顯著。差異經檢驗，具有統計學意義（P＜0．01或0．05）。說明還原型谷胱苷肽在抑制炎癥反應方面的作用是肯定的。

還原 型 谷 胱 甘 肽 （Reduced Glutathione Sodjum：GSH）是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成三肽，其結構中含有活性基團SH鍵，分布在人體各器官內，參與體內多種重要反應，參與體內氧化還原過程，對抗氧化劑對巰基的破壞，對維持細胞生物功能與細胞膜的完整性具有作用，同時還可對抗自由基對重要臟器的損害［11］。所以服用還原型谷胱苷肽可以減少AD患者體內的SOD消耗，降低血清MDA水平，這與本文的觀察組治療后血清MDA濃度明顯低于治療前和對照組是相一致的。

通過本文的觀察，我們發現還原型谷胱苷肽能有效抑制阿爾茨海默病患者中樞神經系統的炎性反應和氧化應激，一程度上遏制疾病的進展，這或將為該藥在AD領域的應用提供新的理論依據。

［1］羅蔚峰，包仕堯，劉春風，等．還原型谷胱苷肽治療帕金森大鼠模型的實驗研究［J］．臨床神經病學雜志，2006，6（19）：442．

［2］Hoskison MM，Yanagawa Y，Obata K，et al．Calcium dependent NMDA induced dendritic injury and MAP2loss in acute hippocampal slices［J］．Neumscience，2007，145（1）：66．

［3］Parsons CG，Danysz W，Quack G．Memantine is a clinically well tolerated N－methyl－D－aspartate（NMDA）receptor antagonist－a review of preclinical data［J］．Neuropharmacology，1999，38：735．

［4］MeGeer EG， MeGecr PL．The importance of inflammatory mecha－nisms in Alzheimer＇s disease［J］．Exp Gerontol，2008，23（4）：474．

［5］陳 祥，鐘 翎．阿爾茨海默病中B淀粉樣蛋白神經毒性作用研究進展［J］．中國神經精神疾病雜志，2008，34（5）：315．

［6］Licastro R，Pedrini S，Ludovica C，et al．Increased Plasma levels of interleukia－1，Interlukia－6and a－1 －antihymotrypsin in patients with alzheimers disease：peripheral in inflammation or signals form the brain？［J］．Neuroimmunol，2000，103：97．

［7］Deshpande A，Mina E，Glabe C，et al．Different conformations of amyloid beta induce neurotoxicity by distinct mechanisms inhuman cortical neuonsIJJ．Neurosci，2006，26（22）：6011．

［8］方 芳，蔣安杰，晏 勇，等．炎癥因子及脂質代謝在阿爾茨海默病和血管性癡呆中的臨床意義［J］．中國老年學雜志2010，30（12）：3632．

［9］張 亮，李金蓮，龐有旺，等．小膠質細胞和炎癥作用參與老年癡呆癥的研究進展［J］．神經解剖學雜志，2006，22（5）：583．

［10］王雪笠，呂佩源，于曾洋，等．鹽酸多奈哌齊對血管性癡呆小鼠認知功能及P300電位的影響［J］．中華老年心腦血管病雜志，2008，10（3）：222．

［11］VairettiM，Ferrigno A，Rizzo V，et al．Liver damage during ischemia／reperfusion and glutathione：implications for potential organ donors［J］．Transplant Proc，2007，39（6）：1768．